DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 239, segunda-feira, 18 de dezembro de 2023
ISSN 1677-7042
Seção 1
Art. 24. Os funcionários não devem circular de áreas onde há exposição a
microrganismos vivos, a organismos geneticamente modificados, a toxinas ou a animais
para áreas onde são manipulados produtos inativados, produtos com organismos
diferentes ou produtos de outra natureza.
Parágrafo único. Se a passagem de que trata o caput do artigo anterior for
inevitável, as estratégias de controle de contaminação (ECC), baseadas nos princípios de
GRQ, devem ser aplicadas.
Seção V
Instalações
Art.25. A contaminação cruzada deve ser evitada para todos os produtos, por
meio do projeto e operação apropriados nas instalações de fabricação.
§1º As medidas para prevenir
a contaminação cruzada devem ser
proporcionais aos riscos.
§2º Os princípios de GRQ devem ser utilizados para avaliar e controlar os
riscos.
Art. 26. Pode ser necessário dedicar instalações e equipamentos para as
operações de fabricação e embalagem, dependendo do nível de risco apresentado por
alguns PTA e materiais envolvidos na produção, de forma a controlar esses riscos.
Art. 27. A fabricação de PTA que apresente riscos que não possam ser
controlados adequadamente por medidas operacionais e/ou técnicas deve ser realizada
em áreas segregadas.
Art. 28. A produção simultânea de dois (2) ou mais tipos de PTA ou lotes
diferentes do mesmo produto, na mesma área, é permitida desde que o controle
operacional e/ou técnico sejam adequados, quando justificado pelos princípios de GRQ
aplicados em toda a sequência das etapas de fabricação.
§1º O uso de mais de um isolador fechado ou outros sistemas fechados na
mesma sala e ao mesmo tempo é aceitável, desde que sejam tomadas medidas de
mitigação de riscos apropriadas para evitar contaminação cruzada ou misturas de
materiais.
§2º No caso em que múltiplos isoladores são utilizados para processar
diferentes vetores virais dentro de uma mesma sala, é necessário garantir que haja
exaustão de ar de 100% da sala e das instalações, sem recirculação, e em situações em
que haja produção simultânea de vetores virais, deve-se providenciar um sistema de
manuseio de resíduos fechado, separado e unidirecional.
§3º A possibilidade de utilizar mais de uma cabine de segurança biológica (CSB)
na mesma sala só é aceitável se medidas técnicas e organizacionais eficazes forem
implementadas para separar as atividades.
§4º A utilização simultânea de mais de uma CSB acarreta riscos adicionais e,
portanto, deve- se demonstrar que as medidas implementadas são eficazes para evitar
riscos à qualidade do produto e eventuais trocas e misturas, justificada com base nos
princípios de GRQ.
§5º É permitido o uso de múltiplos sistemas fechados na mesma área desde
que demonstrado um estado de vedação adequado.
Art. 29. As medidas e os procedimentos necessários para contenção de
contaminação, para o meio ambiente e para operador, não devem entrar em conflito com
aqueles para a qualidade do produto.
Art. 30. Precauções específicas devem ser tomadas no caso de atividades de
fabricação envolvendo determinados vetores virais, tais como, vírus oncolíticos, vetores de
replicação competente, as quais devem ser segregadas com base em estratégias de
controle de contaminação (ECC) documentadas e nos princípios de GRQ.
§1º O fabricante deve justificar o nível de segregação exigido com base em
estratégias de controle de contaminação (ECC) e pelos princípios do GRQ.
§2º Os resultados do processo de gestão de riscos devem determinar a
necessidade e a extensão na qual as instalações e os equipamentos devem ser dedicados
a um determinado produto.
§3º A incubação e/ou armazenamento simultâneo de vetores de replicação
competentes, de produtos com vetores de replicação competentes ou de materiais ou
produtos infectados, em conjunto com outros materiais ou produtos, não é aceitável.
Art. 31. As unidades de tratamento de ar devem ser projetadas, construídas e
mantidas para minimizar o risco de contaminação cruzada entre diferentes áreas de
fabricação e podem precisar ser dedicadas para uma determinada área.
§1º O uso de sistemas de ar de passagem única deve ser considerado com
base nos princípios de GRQ.
§2º Se materiais tiverem que ser medidos ou pesados durante o processo de
produção, pequenos estoques podem ser mantidos na área de produção por um período
especificado, durante a fabricação do lote ou campanha, e com base em critérios
definidos nos documentos da qualidade.
Art. 32. As áreas de pressão positiva devem ser usadas para processar
produtos estéreis, mas a pressão negativa em áreas de manipulação de microrganismos
críticos é aceitável por motivos de contenção.
Parágrafo único. Quando áreas de pressão negativa ou CSB são utilizados para
processamento asséptico de materiais que representam algum risco, como patógenos, elas
devem ser circundadas por uma zona limpa de pressão positiva de grau apropriado.
Art. 33. As cascatas de pressão devem ser claramente definidas e monitoradas
continuamente com
configurações de
alarme adequadas,
conforme definido
no
regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos
Estéreis.
Parágrafo Único. Nessas áreas, as medidas postas em prática para evitar a
liberação de material no ambiente circundante não devem comprometer o nível de
garantia de esterilidade do produto e vice-versa.
Art. 34. Os filtros de ventilação que estão diretamente ligados à esterilidade do
produto, como aqueles que mantém a integridade de um sistema fechado, devem ser
hidrofóbicos, monitorados durante o uso e validados para sua vida útil programada,
baseando-se na realização de testes de integridade, em intervalos apropriados, com base
nos princípios GRQ aplicáveis.
§1º Se o monitoramento de pressão ou teste de integridade não for
tecnicamente viável para o sistema de filtro, as informações fornecidas pelo fornecedor
dos filtros podem ser consideradas para aprovação.
§2º Os casos descritos no parágrafo anterior devem ser levados em
consideração na ECC como um fator de risco adicional, especialmente para PTA de prazo
de validade curto, onde os testes de qualidade microbiológica não estão disponíveis no
momento da liberação do lote antes da administração do produto.
Art. 35. Os sistemas de drenagem devem ser projetados de forma a permitir
efetiva neutralização e descontaminação dos efluentes, objetivando a minimização do
risco de contaminação cruzada e contaminação ambiental.
Art. 36. O grau de controle ambiental para evitar contaminação por partículas
e contaminação microbiana das instalações de produção deve ser adaptado ao tipo de
produto e à etapa de produção, levando em consideração o nível potencial de
contaminação dos materiais de partida e os riscos para o produto.
Art. 37. O programa de monitoramento ambiental microbiológico deve ser
complementado pela inclusão de métodos para detectar a presença de microrganismos
específicos como, por exemplo, organismo hospedeiro, leveduras, fungos filamentosos,
anaeróbios, entre outros, conforme indicado pelos princípios de GRQ.
Art. 38. Na etapa de produção em sistemas abertos, com exposição do produto
ao ambiente imediato da sala sem um subsequente processo de inativação microbiana
(por exemplo, durante adições de suplemento, meio de cultivo, tampões), o ambiente
deve apresentar condições adequadas de acordo com o regulamento que dispõe sobre as
Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis e demais regulamentos
aplicáveis.
Parágrafo único. A manipulação asséptica a que se refere o caput do artigo
deve ser realizada em ambiente de Grau A circundado por Grau B.
Art. 39. O programa de monitoramento ambiental deve incluir testes e
monitoramento de partículas não viáveis, partículas viáveis e diferenciais de pressão do ar.
§1º Os locais de monitoramento devem ser determinados levando em
consideração os princípios de GRQ.
§2º O número de amostras, volume e frequência de monitoramento, limites de
alerta e limites de ação devem ser apropriados levando em consideração os princípios de GRQ.
§3º Os métodos de amostragem não devem representar risco de contaminação
para as operações de fabricação.
§4º Quando for necessário o controle durante o processo, a temperatura e a
umidade relativa devem ser monitoradas e todos os resultados do monitoramento
ambiental devem ser avaliados.
Art. 40. Em circunstâncias excepcionais, quando o produto se destinar ao
tratamento de uma condição com risco à vida, em que não existam opções terapêuticas
alternativas e um ambiente de fabricação apropriado não for disponível, um ambiente
menos rigoroso do que o especificado neste regulamento pode ser aceitável para
produção em sistemas abertos, desde que tal condição seja previamente aprovada pela
Anvisa, por meio da demonstração que há benefício ao paciente que supere o risco
significativo criado pela fabricação em ambientes menos rigorosos.
Art. 41. Para produção em sistemas fechados, uma área de classificação
inferior do que o Grau A em Grau B circundante pode ser aceitável com base no resultado
de uma avaliação de GRQ.
§1º O nível adequado de classificação e monitoramento do ar deve ser
determinado levando em consideração os riscos específicos, considerando a natureza do
produto, o processo de fabricação e o equipamento utilizado.
§2º A GRQ deve ser utilizada para determinar se uma tecnologia suporta o
monitoramento reduzido, em particular onde o monitoramento pode ser uma fonte de
contaminação.
§3º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau C circundante
quando o processamento for realizado utilizando-se kits estéreis de uso único e
descartáveis, ou quando do uso de plataformas de fabricação automatizadas fechadas, ou
quando da incubação em frascos, bolsas ou fermentadores fechados, desde que sejam
adotadas as medidas para prevenir risco de contaminação microbiana e cruzada.
§4º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau D circundante, caso seja
possível determinar que o sistema fechado permaneça íntegro durante todo o seu uso.
§5º Atenção especial deve ser dada caso os materiais sejam posteriormente
transferidos para uma área limpa de grau superior.
§6º Os requisitos do regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos Estéreis relativos ao sistema fechado devem ser
considerados.
§7º Em circunstâncias excepcionais, é permitida a realização de etapa de
fabricação em instalações que não estejam sob controle direto do fabricante ou do
detentor do registro, desde que seja aprovada pela Anvisa com a demonstração de que
o processo esteja validado e com as responsabilidades de cada parte definidas.
Seção VI
Dos Equipamentos
Art. 42. Os equipamentos utilizados na produção do PTA não devem
representar um risco à qualidade do produto.
§1º As partes do equipamento que entram em contato com o produto não
devem reagir, absorver ou ceder componentes ao produto, a ponto de afetar a sua
qualidade ou segurança.
§2º Se forem utilizados sistemas de uso único, o fabricante deve verificar o
impacto no produto das partículas extraíveis, lixiviáveis e insolúveis derivadas desse
sistema, conforme regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos Estéreis, sobre sistemas de uso único.
Art. 43. Quando necessário para minimizar o risco de contaminação cruzada,
devem ser aplicadas restrições à movimentação dos equipamentos.
§1º O equipamento não deve ser movido de áreas de alto risco de
contaminação para outras áreas, ou entre áreas de alto risco, a menos que devidamente
justificado, e neste último caso, devem ser aplicadas medidas adequadas para mitigar,
monitorar e controlar o risco de contaminação cruzada.
§2º O status de qualificação do equipamento movido também deve ser
considerado.
§3º Se mesmo após as revisões técnicas ou da engenharia a realocação do
equipamento for inevitável, o risco deve ser avaliado de acordo com os princípios de GRQ,
mitigado e monitorado para garantir uma estratégia eficaz de controle de contaminação
cruzada.
Art. 44. O equipamento utilizado durante o manuseio de organismos vivos e
células, incluindo aqueles para amostragem, deve ser projetado para evitar qualquer
contaminação durante o processamento.
Art. 45. A contenção primária deve ser projetada e testada periodicamente
para garantir a prevenção dos vazamentos de agentes biológicos para o ambiente de
trabalho imediato.
Art. 46. Os sistemas eletrônicos utilizados para apoiar o processo de fabricação
do produto devem ser qualificados de acordo com os regulamentos que dispõem sobre as
Boas Práticas de Fabricação de Sistemas Computadorizados utilizados na fabricação de
medicamentos.
Art. 47. Quaisquer testes analíticos realizados em materiais ou amostras não
empregados diretamente na produção, porém com informações que são utilizadas no
processo de fabricação do produto de terapia avançada, por exemplo, o sequenciamento
genético do paciente, devem ser validados
Parágrafo único. O equipamento analítico utilizado deve ser qualificado antes
do uso.
Seção VII
Documentação
Subseção I
Especificações
Art. 48. Para garantia de nível apropriado de controle e supervisão, incluindo
qualidade microbiológica, as especificações para materiais de partida e matérias-primas de
PTA podem necessitar de documentação adicional sobre fonte, origem, cadeia de
distribuição, método de fabricação e controles aplicados.
Art. 49. Alguns produtos podem exigir uma definição específica de quais
materiais constituem um lote de fabricação.
Subseção II
Rastreabilidade
Art. 50. A rastreabilidade completa é necessária quando células ou tecidos
humanos são utilizados, sendo aplicável a todas as matérias-primas, materiais de partida
e quaisquer substâncias que entram em contato com estas células ou tecidos, desde o
momento da coleta até a confirmação do recebimento dos PTA para uso, devendo-se
manter a privacidade dos indivíduos, doadores e pacientes, e a confidencialidade das
informações relacionadas à saúde.
Art. 51. Para os materiais de partida de origem biológica, devem ser mantidas
informações sobre o estabelecimento fornecedor, a origem das células, tecidos, vírus ou,
conforme o caso, a identificação da linhagem celular, banco de células mestre e lote
semente.
Art. 52. Deve ser criado um sistema que possibilite o rastreamento bidirecional
das células e tecidos empregados na fabricação dos PTA desde a doação, passando pela
fabricação, até a entrega do produto acabado ao paciente.
Parágrafo único. O sistema a que se refere o caput pode ser manual ou
informatizado e deve ser utilizado durante todo o ciclo de vida da fabricação, tanto de
lotes de ensaios clínicos quanto de lotes comerciais.
Art. 53. Os registros de rastreabilidade devem ser mantidos como documentos
auditáveis e inequivocamente vinculados ao registro do lote correspondente.
Art. 54. O sistema de armazenamento de dados rastreáveis deve garantir um
fácil acesso no caso de uma reação adversa no paciente.
Art. 55. Os registros de rastreabilidade para qualquer PTA devem ser retidos
por 30 anos após a data de validade do produto, a menos que especificado de outra
forma pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador, e autorizado pela ANVISA.
Parágrafo único. Os registros que tratam o caput deste artigo também se
aplicam às informações que permitem a identificação do animal doador de células
xenogênicas, quando estas são utilizadas como materiais de partida para PTA, a menos
que seja especificado de outra forma no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro
sanitário de acordo com a legislação nacional vigente.
Art. 56. Cuidado especial deve ser aplicado para manter a rastreabilidade dos
produtos alogênicos em casos que envolvam compatibilidade de doadores.