DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 239, segunda-feira, 18 de dezembro de 2023
ISSN 1677-7042
Seção 1
§3º Quando utilizado, o nível de nitrogênio líquido deverá ser monitorado
continuamente.
§4º O desvio dos limites estabelecidos e as ações corretivas e preventivas
tomadas devem ser registradas.
Art. 124. É recomendável a divisão dos estoques e o seu armazenamento em
locais diferentes, a fim de minimizar os riscos de perda total, e os controles em tais locais
devem fornecer as garantias já descritas nesta seção.
Parágrafo único. Uma vez que os recipientes sejam removidos do sistema de
gerenciamento de lote semente ou do banco de células, esses recipientes não devem ser
devolvidos ao estoque.
Seção IX
Controle de Qualidade
Subseção I
Geral
Art. 125. Os testes de controle em processo devem ser realizados em estágios
apropriados da produção para controlar as condições que são determinantes para a
qualidade do produto acabado.
Art. 126. A pessoa responsável pelo controle de qualidade deve assumir a
responsabilidade pelo controle do componente ativo, matérias-primas, materiais de
partida, materiais de embalagem primária e qualquer outro material que entre em
contato direto com o produto durante a fabricação, bem como produtos para saúde
(dispositivos médicos) utilizados em PTA, além de controlar a qualidade em todos os
estágios de fabricação.
Parágrafo único. No caso de produtos autólogos ou produtos alogênicos para
os quais a compatibilidade do doador - receptor seja requerida, deve-se verificar a
correspondência entre a origem do material de partida e o receptor (paciente).
Art. 127. As amostras devem ser representativas do lote de materiais ou
produtos dos quais são retiradas.
§1º Outras amostras também podem ser retiradas para monitorar a parte que
representa o pior caso de um processo.
§2º O plano de amostragem utilizado deve ser devidamente justificado e
baseado em uma abordagem de gerenciamento de risco.
§3º Certos tipos de células podem estar disponíveis em quantidades limitadas
e, quando permitido, estratégias de adaptação de testes e de retenção de amostras
devem ser desenvolvidas e documentadas.
Art. 128. Os recipientes para amostra devem conter uma etiqueta que indique
o conteúdo, o número do lote, a data de amostragem e a identificação dos recipientes do
quais as amostras foram retiradas.
§1º Esses recipientes devem ser gerenciados de maneira a minimizar o risco de
trocas e proteger as amostras de condições adversas de armazenamento.
§2º Quando os recipientes forem muito pequenos, o uso de códigos de barras,
ou outros meios que permitam o acesso a essas informações, devem ser considerados.
Art. 129. Em conformidade ao regulamento de Boas Práticas de Fabricação
aplicável deve ser coletada uma amostra de referência de um lote de material de partida,
matérias-primas, material de embalagem e produto acabado.
Art. 130. Como princípio geral, uma amostra de referência deve ser de
tamanho suficiente para permitir a realização dos controles analíticos completos do lote
previstos no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, pelo menos duas
vezes.
§1º No caso de um processo contínuo, onde o componente ativo de PTA será
imediatamente transformado em produto final, apenas uma amostra de referência do PTA
final precisa ser retirada.
Art. 131. Amostras dos materiais de partida devem ser mantidas por dois (2)
anos após a liberação do lote.
§1º A não manutenção de amostras de referência das células e tecidos
utilizados como materiais de partida pode ser justificada, no caso de PTA autólogos e PTA
alogênicos em cenário de doador compatível, devido à escassez desses materiais.
§2º Em casos em que a escassez dos materiais de partida é uma preocupação,
a estratégia de amostragem pode ser adaptada, com base na avaliação de risco, e
medidas de mitigação apropriadas devem ser implementadas.
§3º Para os casos em que o material de partida é um sistema de banco de
células estabelecido, não há necessidade de manter frascos de banco de células
especificamente para fins de amostras de referência.
Art. 132. Deve ser mantida uma amostra de retenção para cada lote do
produto final já embalado por pelo menos um (01) ano após a data de validade do
produto.
§1º No caso de produtos autólogos ou alogênicos, em um cenário de doador
compatível, uma amostra de retenção pode não ser viável visto que a unidade produzida
constitui o que deve ser administrado no paciente.
§2º Quando não for possível manter uma amostra de retenção, fotografias ou
cópias do rótulo são aceitáveis para inclusão nos registros do lote.
Art. 133. Períodos de retenção de amostras mais curtos podem ser justificados
com base na estabilidade e vida útil do produto.
§1º O período de retenção das amostras de materiais de partida, componente
ativo e produto intermediário deve ser adaptado à estabilidade e ao prazo de validade do
produto final e, portanto, períodos mais curtos podem ser justificados.
§2º Em casos de vida útil curta, o fabricante deve considerar se a retenção da
amostra em condições que prolongam a vida útil é representativa para a finalidade
pretendida.
§3º O material celular criopreservado pode ser inadequado para a realização
de ensaios de caracterização, mas pode ser utilizado na realização de ensaios de
esterilidade ou ensaios de segurança viral.
§4º Quando a criopreservação de uma amostra é considerada inadequada para
a finalidade pretendida, o fabricante deve considerar abordagens alternativas que sejam
cientificamente justificadas.
Subseção II
Programa de Estabilidade de acompanhamento
Art. 134. A metodologia adotada
no programa de estabilidade de
acompanhamento pode diferir da abordagem inicial de estabilidade apresentada no dossiê
de registro, desde que seja devidamente justificada e documentada.
§1º Os estudos de estabilidade do produto reconstituído ou descongelado são
realizados durante o desenvolvimento do produto e não precisam ser monitorados
continuamente.
§2º O uso de materiais substitutos derivados de voluntários saudáveis ou
abordagens alternativas cientificamente robustas pode ser aceitável, nos casos de produto
autólogo ou alogênico de doador compatível, nos quais o lote inteiro precisa ser
administrado ao paciente.
Subseção III
Liberação
Art. 135. Os PTA só devem ser liberados para uso ou fornecimento após a
avaliação de lote pela Pessoa Delegada.
§1º As especificações de liberação do lote não se limitam aos resultados
analíticos, devendo a Pessoa Delegada avaliar a qualidade de cada lote considerando
também
registros
do
processamento,
resultados
de
monitoramento
ambiental,
monitoramento de parâmetros de processo e todos os desvios de procedimentos e
protocolos padrão.
§2º Até que um lote seja certificado, ele deve permanecer no local de
fabricação ou ser enviado em quarentena para outro local que tenha sido previamente
qualificado pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico.
§3º O lote em quarentena deve ser controlado de forma adequada dentro do
sistema de qualidade do fabricante, do detentor do registro sanitário ou patrocinador do
ensaio clínico.
§4º Um produto acabado que não atende às especificações de liberação não
deve ser administrado a um paciente, a menos que justificado.
Subseção IV
Liberação Excepcional de Produtos fora das Especificações
Art. 136. A administração de um produto fora de especificação pode ser
realizada em circunstâncias excepcionais, desde que o PTA seja destinado a uma condição
de risco à vida e sem tratamento terapêutico alternativo disponível.
§1º Nos casos referidos no caput do artigo, em que o produto não cumpre as
especificações de liberação, a responsabilidade e a decisão pelo tratamento do paciente
são exclusivamente do médico assistente (diretamente responsável pelo tratamento) e
estão além do âmbito desta normativa.
§2º O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil
deve
considerar as
seguintes
disposições ao
disponibilizar
um
produto fora das
especificações:
I - A documentação fornecida ao médico assistente deve descrever claramente
que o lote fabricado não atendeu às especificações de liberação e quais os parâmetros
não foram atendidos;
II - O médico assistente deve solicitar o uso do produto por escrito ao detentor
do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico por meio de justificativa racional
baseada em avaliação clínica de riscos e benefícios;
III - Ao responder a uma solicitação do médico assistente, o detentor do
registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico deve fornecer sua avaliação dos riscos
do uso de produto fora da especificação;
IV - O médico assistente deve assegurar assinatura de Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), pelo paciente ou seu responsável legal, com as
devidas informações que o produto não cumpre com as especificações de liberação, em
contexto de avaliação clínica de benefícios e riscos;
V- O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil
deve comunicar o fornecimento do produto
à Anvisa, de acordo com suas
responsabilidades e obrigações previamente definidas.
Art. 137. Os resultados fora da especificação devem ser completamente
investigados e ações corretivas e preventivas relevantes devem ser tomadas para prevenir
a sua recorrência.
Parágrafo único. É vedada a
comercialização de produtos de terapias
avançadas liberados fora das especificações.
Subseção V
Liberação de Produtos com prazo de validade curto
Art. 138. A realização de certificação de lote de produtos com prazo de
validade curto antes da conclusão de todo o controle de qualidade é admitida quando os
cronogramas de testes não permitirem que o produto seja entregue em tempo oportuno
ao paciente, desde que autorizado pela Anvisa no dossiê de desenvolvimento clínico ou de
registro sanitário.
Art. 139. Para PTA com prazo de validade curto em que os testes analíticos
estabelecidos podem não permitir a certificação do lote antes da administração do
produto, devem ser considerados métodos alternativos para obtenção de dados
equivalentes, como métodos microbiológicos rápidos.
Art. 140. Devem ser implementadas estratégias de controle adequadas com
base na compreensão aprimorada do desempenho do produto e do processo, e levando
em consideração os controles e atributos dos materiais de partida, matérias-primas e
intermediários.
Art. 141. O procedimento para certificação do lote deve fornecer descrição
exata e detalhada de toda a liberação, incluindo as responsabilidades dos diferentes
funcionários envolvidos na avaliação da produção e dos dados analíticos.
Art. 142. O procedimento para certificação de lote e liberação de PTA de prazo
de validade curto pode ser realizado em duas ou mais etapas:
I - Avaliação, pelas pessoas designadas, dos registros do processamento do
lote,
dos resultados
do
monitoramento
ambiental e
de
todos
os desvios
dos
procedimentos e protocolos padrão, assim como dos resultados analíticos disponíveis para
revisão, em preparação para a certificação inicial pela Pessoa Delegada.
II - Avaliação dos testes analíticos finais e demais informações disponíveis para
certificação final do lote pela Pessoa Delegada.
Art. 143. O aumento da confiança na validação do processo deve ser
considerado como um dado de apoio para a liberação do lote na ausência de um painel
de resultados analíticos completos, mesmo no caso de PTA investigacional.
Art. 144. Deve ser realizada avaliação contínua da efetividade do sistema de
qualidade farmacêutica, o que inclui a manutenção de registros que permitam a avaliação
de tendências.
Subseção VI
Processo de liberação de lotes em casos de fabricação descentralizada/ point-
of-care
Art. 145. Em circunstâncias excepcionais, quando devidamente autorizado pela
Anvisa e de acordo com o dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, a
fabricação
do PTA
pode
ocorrer
em locais
próximos
ao
paciente, de
forma
descentralizada.
§1º Os locais de fabricação central e satélites do componente ativo e produto
final requerem certificados de boas práticas de fabricação.
§2º Não se considera fabricação descentralizada a manipulação de material de
partida, bem como reconstituições, ajustes de dose ou diluições do produto final para
administração em pacientes.
Art. 146. O processo de certificação e liberação do lote deve garantir que cada
lote liberado em qualquer um dos locais de fabricação, centrais ou satélites, foi fabricado
com qualidade controlada de acordo com os requisitos aprovados pela autoridade
sanitária.
Parágrafo único. As etapas do processo de certificação e de liberação do lote
devem ser claramente documentadas em procedimento operacional padrão.
Art. 147. Deve ser designado local central responsável pela supervisão dos
demais locais de fabricação.
Art. 148. Durante o ciclo de vida do produto, o local de fabricação central
responsável deve:
I - Designar uma Pessoa Delegada para certificação e liberação de lotes;
II- Garantir que os envolvidos na certificação do lote e no processo de
liberação sejam adequadamente qualificados e treinados para suas tarefas;
III - Realizar auditorias para avaliar a conformidade com o processo de
certificação e liberação do lote, conforme descrito em procedimento padrão;
IV - Garantir que haja acordo técnico, por escrito, entre o local de fabricação
central responsável e os locais satélites de fabricação descentralizados, estabelecendo as
responsabilidades de cada parte;
V - Garantir que haja acordos por escrito para reportar tempestivamente
desvios de qualidade e não conformidades ao local de fabricação central;
VI- Garantir que haja acordos por escrito para assegurar a investigação de
desvios e a identificação de suas causas raízes, além da implementação de medidas
corretivas e preventivas, caso apropriado; e
VII - Assegurar que haja acordos escritos para garantir que desvios sejam
aprovados, após avaliação do impacto na qualidade, segurança e eficácia, com o
envolvimento da Pessoa Delegada, conforme apropriado.
Art. 149. A Pessoa Delegada é a responsável final pela certificação do lote,
devendo estabelecer mecanismos para confiar nos dados e nas informações que são
transmitidos a ela por pessoal qualificado e treinado, nos locais descentralizados.
Parágrafo único. Em situações excepcionais, nos locais descentralizados, a
Pessoa Delegada pode transferir a liberação do lote a pessoal treinado e qualificado,
desde que sejam atendidas as seguintes condições:
I - Haja um algoritmo detalhado que determine os casos em que o produto
possa ser liberado no local descentralizado, sem a aprovação prévia da Pessoa Delegada,
incluindo desvios que não requerem a intervenção dessa Pessoa, se possível, essa etapa
pode ser realizada por um sistema computadorizado validado.
II - A Pessoa Delegada revise todas as liberações que ocorrerem nos locais de
fabricação descentralizados, dentro de um prazo devidamente justificado, para confirmar
a adequação das liberações realizadas, incluindo:
a) se os sítios de fabricação local podem continuar a realizar liberações;
b) se algum produto necessita ser recolhido ou um alerta de produto precisar ser emitido