DOU 24/09/2024 - Diário Oficial da União - Brasil
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Nº 185, terça-feira, 24 de setembro de 2024
ISSN 1677-7042
Seção 1
. .5.5- Pureza enantiomérica; e
5.6- Identidade e atividade específica, quando aplicável.
6 - Especificamente para componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo, além dos demais itens listados acima, o proponente deve apresentar:
6.1- Fórmula estrutural com a descrição da estrutura do composto marcado;
6.2- Composição quantitativa (concentração radioativa): especificar a quantidade química da substância ativa;
. .6.3- Armazenamento, indicando as condições de armazenamento antes e após marcação;
6.4- O teste de pureza radionuclídica do produto marcado pode ser omitido se o teste for realizado no eluato utilizado para a marcação, com a apresentação da devida justificativa; e
6.5- As especificações de qualidade do produto acabado devem incluir testes que comprovem o desempenho dos produtos após marcação.
6.6- Descrição geral da estrutura, operação e recomendações de uso dos sistemas de geração de eluato que sejam compatíveis com o produto a ser marcado.
7 - Especificamente para Radionuclídeos, além dos demais itens o proponente deve apresentar:
. .7.1- Fórmula estrutural;
7.2- Especificação da fonte (fissão ou não fissão);
7.3- Características de decaimento (meia-vida, tipo, energia e probabilidade de emissão para o mais frequente);
7.4- Informação sobre se o radionuclídeo é livre de carreador, adicionado a um carreador ou não adicionado a um carreador;
7.5- Composição qualitativa: para os geradores, devem ser indicados tanto os radionuclídeos originais, como seus produtos de decaimento; e
. .7.6- No caso de eluatos de geradores, testes para a atividade específica, radionuclídeos-pai, radionuclídeos-filho e para outras impurezas radionuclídicas e químicas do gerador devem ser
apresentados. Também devem ser definidas e apresentadas as especificações para os materiais que acompanham o gerador, para a sua eluição.
. .Seção II - Relatório de produção e controle de qualidade
. .1- Fórmula completa com a descrição detalhada de todos os seus componentes de acordo com a Denominação Comum Brasileira - DCB;
2 - Descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão;
3 - Funções que as substâncias desempenham na fórmula, descrevendo a influência da radioatividade sobre estas substâncias;
4 - Tamanho mínimo e máximo do lote industrial a ser produzido, definidos e justificados por dados de validação do processo, e tamanho de lote padrão para comercialização. Para
radiofármacos prontos para uso e precursores radiofarmacêuticos, a radiotividade total deve ser considerada para definição de tamanho de lote;
. .5 - Descrição de todas as etapas da produção, contemplando os equipamentos utilizados na fabricação do medicamento com detalhamento do desenho, do princípio de funcionamento
e da capacidade máxima individual:
5.1- Descrição detalhada de todas as etapas de produção;
5.1.1- Para os casos de produtos que são liberados antes que todos os resultados dos testes com o produto acabado estejam disponíveis, o filtro utilizado na filtração final deve ser testado
para integridade antes da liberação do produto, de acordo com as especificações farmacopeicas;
. .5.2- Validações das etapas críticas de processo, incluindo a validação da filtração esterilizante, quando aplicável;
5.3- Especificamente para os casos em que se faz necessária a utilização de um gerador de radionuclídeos, deverá ser apresentada uma descrição geral do sistema do gerador, com uma
descrição detalhada dos componentes que poderiam ter uma influência na composição do eluato e no procedimento de eluição. Na descrição geral do sistema do gerador devem estar
incluídas todas as recomendações para o uso, medidas para evitar o mau funcionamento devido ao uso incorreto e os métodos para a obtenção e manutenção da esterilidade durante a
produção;
6 - Metodologias dos controles em processo;
. .7 - Código ou convenção utilizado pela empresa para identificação do lote de produção e do lote de comercialização, que permitam a sua rastreabilidade;
8 - Controle de qualidade de todas as matérias-primas:
8.1- Descrição pormenorizada das especificações e limites dos parâmetros de análise; e
8.2- Métodos analíticos de controle de qualidade, incluindo identificação e quantificação de todas as matérias-primas e de seus principais contaminantes. Os valores de referência para cada
parâmetro devem ser aqueles descritos em compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa, de acordo com a legislação vigente, acompanhados da respectiva referência. No caso de
compêndio
. .oficial não reconhecido pela Anvisa, apresentar as especificações com os métodos analíticos devidamente validados para a matéria-prima em questão, indicando a fonte bibliográfica de
referência para o seu desenvolvimento.
9 - Controle de qualidade do produto terminado:
9.1- Descrição detalhada de todos os métodos analíticos conforme monografia do produto em compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa, de acordo com a legislação vigente, ou
metodologia interna na ausência de monografia farmacopeica, acompanhados da respectiva referência bibliográfica, validação ou adequabilidade, conforme o caso, realizadas de acordo com
a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 166, de 24 de julho de 2017, e suas atualizações;
. .9.2- Especificações acompanhadas de referência bibliográfica;
9.3- Gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável;
9.4- Excepcionalmente, nos casos onde não é possível obter os resultados de todos os testes antes que o produto final seja liberado, deve ser apresentada justificativa técnica com a
descrição de quais testes são realizados antes da liberação do produto para o uso e quais são realizados ou finalizados após a liberação; e
. .9.5- Resultados de teste relativo ao tamanho das partículas para os radiofármacos em suspensão e/ou para os radiofármacos cujo tamanho das partículas seja característica fundamental
ao perfil de distribuição e mecanismo de ação do mesmo.
10 - Pureza das substâncias: Descrição da influência da pureza de qualquer substância utilizada na produção do radiofármaco, em unidades automatizadas ou não, e dos parâmetros deste
processo na qualidade da preparação final.
11 - Impurezas:
. .11.1- Descrição das impurezas potenciais e reais em relação ao efeito direto para o paciente e à possível influência na pureza radioquímica e/ou na biodistribuição do medicamento com
prováveis consequências para a obtenção da imagem; e
11.2- Para os casos em que as impurezas não estejam descritas e especificadas nas monografias oficiais, devem ser desenvolvidos e validados os métodos para o controle destas
impurezas.
12 - Especificações do material de embalagem primária:
. .12.1- Descrição da compatibilidade do produto marcado com o recipiente e a tampa da embalagem que o contém, juntamente com a validação, quando aplicável; e
12.2- Descrição dos problemas de compatibilidade entre o produto e os materiais utilizados desde o preparo até a aplicação do medicamento ao paciente, como seringas, agulhas e
tampas
. .utilizadas nos frascos.
13 - Cópia do dossiê de produção e controle de qualidade de um lote industrial.
14 - Especificamente para radionuclídeos e eluato de geradores de radionuclídeos, além dos demais itens o proponente deve apresentar:
. .14.1- Descrição de todas as etapas da produção, contemplando os equipamentos empregados, relatando a fonte de qualquer material alvo de irradiação e o local no qual a irradiação
ocorre.
15- Especificamente para radionuclídeos e radiofármacos prontos para o uso, quando aplicável, além dos demais itens o proponente deve apresentar a descrição completa do processo de
produção:
. .15.1- Isolamento ou fabricação do material radioativo bruto, incluindo a transformação nuclear;
15.2- Transformações que não são de interesse, mas que podem ocorrer sob as condições de irradiação utilizadas devido a impurezas isotópicas presentes no material alvo;
15.3- Condições de irradiação;
15.4- Efeito das variações nas reações nucleares;
15.5- Descrição e validação dos processos de separação; e
. .15.6- Influência da geometria da câmara do alvo e seu material.
16 - Especificamente para os componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo, além dos demais itens o proponente deve apresentar:
16.1- Procedimentos de marcação detalhados. A adequação do procedimento de marcação proposto deve ser completamente demonstrada, usando os extremos de volume e radioatividade
recomendada;
16.2- A especificação do material radioativo necessário à marcação deve ser estabelecida. A especificação deve incluir: conteúdo da radioatividade, volume, pureza e pH;
. .16.3- Devem ser detalhadas e justificadas as instruções para o preparo final (tempo de reação e qualquer procedimento necessário para o preparo, incluindo diluição antes da
administração, quando relevante);
16.4- Descrição de exigências especiais de qualidade para o diluente, quando aplicável; e
16..5- Procedimentos de controle de qualidade que serão aplicados pelo usuário final devem ser justificados durante o desenvolvimento farmacêutico. O método de controle de qualidade
indicado pelo fabricante para ser utilizado pelo usuário final deve ter sido previamente validado.
. .Seção III - Relatório de Estabilidade
. .1 - No ato do protocolo de pedido de registro de radiofármaco o proponente deverá apresentar os resultados do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração para, no mínimo,
três lotes, de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 318, de 6 de novembro de 2019, e suas atualizações. Devendo ser observadas as seguintes especificidades:
1.1 - Para os radiofármacos prontos para o uso, o estudo deve ser feito com a concentração máxima do produto. O prazo de validade após o tempo de produção deve ser estabelecido.
O estabelecimento da validade após calibração também pode ser aceito, uma vez que o período de tempo entre a produção e a calibração é conhecido. A relação entre a data de produção,
a data de calibração e a data de uso devem ser estabelecidas. A influência do tempo na especificação do produto (ex: pureza radionuclídica) e na sua eficiência devem ser descritas;
. .1.2 - Para a submissão do estudo de estabilidade, quando não for possível a realização do estudo de longa duração de 12 (doze) meses e do acelerado de 6 (seis) meses, a frequência
do teste deve ser adaptada, de forma que os dados de, no mínimo, 5 (cinco) pontos de teste (incluindo o inicial) sejam apresentados na submissão;
1.3 - Para os componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo, a validade e as condições recomendadas de armazenamento do produto reconstituído e/ou
marcado radioativamente devem ser definidas e justificadas. Devem ser apresentados dados sobre a estabilidade (incluindo a eficiência de marcação e a biodistribuição, quando aplicável)
do componente não radioativo (para estimativa da validade), do produto reconstituído e/ou marcado radioativamente utilizando um máximo de conteúdo de radionuclídeos e volume do
meio de
. .reconstituição (para estabelecer o máximo da validade de marcação). Sempre que aplicável, deve ser realizado o teste de degradação forçada do produto;
1.4 - Para os componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo, nos quais seja possível a utilização de mais de um eluato de radionuclídeo (mesmo radionuclídeo,
porém fabricantes distintos) ou solução de radionuclídeo, o estudo de estabilidade pós-marcação deve ser realizado com todas as opções possíveis;
1.5 - Para os eluatos provenientes dos geradores de radionuclídeos, devem ser definidas e justificadas a validade e as condições recomendadas de armazenamento dos diferentes materiais
que permitem a eluição. Deve ser apresentada a influência do tempo e frequência da eluição na qualidade do eluato;
. .1.6 - Para os radiofármacos preparados em frascos multidose, a estabilidade seguida da retirada sucessiva de doses, simulando o uso real do produto, deve ser investigada e estabelecida,
estando de acordo com o prazo de utilização proposto; e
1.7 - O estudo de estabilidade também deve ser realizado para os precursores radiofarmacêuticos, de forma a comprovar a qualidade da solução nas condições estabelecidas.
. .Seção IV - Modelos de Bulas e Rótulos
. .1- No ato do protocolo de pedido de registro de radiofármaco, o proponente deverá apresentar modelo de texto de bula para o profissional de saúde e texto de bula para o paciente.
Além das exigências mínimas de informação previstas na legislação vigente, os textos de bula dos radiofármacos devem conter:
1.1- Nome do produto e descrição de seu uso;
1.2- Conteúdo dos componentes não radioativos para marcação com componente radioativo;
1.3- Identificação e exigências de qualidade referentes aos materiais de radiomarcação utilizados no preparo do radiofármaco;
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