DOU 14/10/2024 - Diário Oficial da União - Brasil

                            Documento assinado digitalmente conforme MP nº 2.200-2 de 24/08/2001,
que institui a Infraestrutura de Chaves Públicas Brasileira - ICP-Brasil.
Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico
http://www.in.gov.br/autenticidade.html, pelo código 05152024101400113
113
Nº 199, segunda-feira, 14 de outubro de 2024
ISSN 1677-7042
Seção 1
Art. 39. Um adequado número de participantes de pesquisa deve ser recrutado
de forma a avaliar no mínimo 200 (duzentos) participantes.
Art. 40. A condução da fase desafio (para avaliação da sensibilidade) pode não
ser necessária quando os excipientes do adesivo teste forem os mesmos ou forem
considerados menos sensibilizantes que os do medicamento comparador.
Art. 41. No caso de ser realizada apenas a fase de indução, o número de
participantes de pesquisa pode ser determinado pelo cálculo do tamanho da amostra
descrito na seção IV.
Art. 42. A adesão de cada medicamento deve ser monitorada e registrada ao
longo do estudo de irritabilidade/sensibilidade, sendo atribuídos escores de adesividade no
momento da remoção de cada adesivo.
Art. 43. A porcentagem da área aderida no momento da remoção de cada
adesivo deve ser registrada ao longo do estudo de irritabilidade/sensibilidade.
Art. 44. Os escores de adesividade observados nos estudos de irritabilidade e
sensibilidade devem ser apresentados seguindo o mesmo racional descrito para a
realização do estudo de adesividade.
Art. 45. No caso de um adesivo se soltar completamente, um novo adesivo
deverá ser colocado dentro do prazo máximo de 24 horas no mesmo local.
Art. 46. Se o prazo máximo de 24 horas for ultrapassado durante a fase desafio,
o participante de pesquisa deve ser excluído da análise de sensibilização.
Parágrafo único. Tal critério de exclusão não pode ser aplicado quando o
adesivo for retirado por irritação excessiva.
Seção II
Avaliação da Irritabilidade
Art. 47. A avaliação de irritabilidade deve ser realizada durante a fase de
indução com a avaliação da resposta dérmica e outros efeitos no momento da remoção de
cada adesivo.
Art. 48. O adesivo teste deve demonstrar similaridade ou menor grau de
irritação, em comparação com o produto comparador.
Art. 49. Deve ser apresentada uma avaliação da proporção de participantes de
pesquisas que apresentarem um grau de irritação significante para cada medicamento,
devendo o medicamento teste apresentar uma proporção menor ou igual a do
medicamento comparador.
Art. 50. O tempo de ocorrência da irritação dérmica para o medicamento teste
deve ser igual ou posterior ao do medicamento comparador.
Art. 51. A variável considerada primária é o escore médio de reação dérmica
para cada participante de pesquisa e cada produto ((escore resposta dérmica + escore
outros efeitos)/número total de pontos em que foi observada reação).
Art. 52. Para avaliação da variável primária devem ser considerados todos os
participantes de pesquisa que tenham todas as medidas
de 
irritabilidade 
realizadas 
para 
ambos 
os 
medicamentos 
(teste 
e
comparador).
§ 1º A variável primária deve incluir os participantes que tenham sido excluídos
por apresentarem irritação excessiva sendo atribuídos para estes o último escore avaliado
até o último tempo de avaliação.
§ 2º Apesar da variável primária considerar apenas os participantes de pesquisa
que tenham todas as avaliações de irritação realizadas para ambos os medicamentos, os
cálculos com e sem os participantes que tenham sido excluídos dessa análise devem ser
apresentados.
Art 53. Para demonstrar a não-inferioridade do produto teste em comparação
com o produto comparador, em relação aos resultados de irritação, o limite superior do
intervalo de confiança de 90% para a média da diferença de EMID (escore médio de
irritação dérmica) entre teste e referência, deve ser menor que 0,2.
Parágrafo único. A margem de não inferioridade de 0,20 é válida somente para
a média das diferenças de EMID entre os produtos teste e comparador com base nas
escalas de irritação definidas nas tabelas 1 e 2 do Anexo desta Instrução Normativa.
Art 54. A análise descritiva para todos os resultados obtidos deve ser
apresentada através de tabelas e gráficos.
Seção III
Avaliação da Sensibilidade
Art 55. A avaliação de sensibilidade deve ser realizada durante a fase de
desafio, com a avaliação da resposta dérmica e outros efeitos.
Art 56. O adesivo teste deve demonstrar similaridade ou menor grau de
sensibilização, em comparação com o produto comparador.
Art 57. Deve ser apresentada uma avaliação da proporção de participantes de
pesquisas que apresentarem um grau de sensibilização significante (escore combinado
maior ou igual a 2) para cada medicamento, devendo o medicamento teste apresentar
uma proporção menor ou igual a do medicamento comparador.
Art 58. O tempo de ocorrência da sensibilização dérmica para o medicamento
teste deve ser igual ou posterior ao do medicamento comparador.
Art 59. A variável considerada primária é o escore médio de reação dérmica
para cada participante de pesquisa e cada produto ((escore resposta dérmica + escore
outros efeitos)/número total de pontos em que foi observada reação dérmica).
Art 60. Devem ser reportados os números de participantes que apresentarem
sensibilização para cada produto (teste e comparador).
Seção IV
Cálculo do Tamanho da Amostra para Condução Apenas da Fase de Indução
Art 61. A variável que deve ser usada para o cálculo do tamanho da amostra é
o escore médio de irritação dérmica (EMID), sendo:
I - mT: média de EMID do medicamento teste;
II - mR: média de EMID do medicamento comparador;
III - mD = mT - mR
Art 62. As hipóteses a serem testadas com a = 5% são: H0: mD ³ s vs. Ha: mD
< s, em que s = 0,2 a margem de não inferioridade adotada.
Art 63. O tamanho da amostra deve ser calculado de acordo com as hipóteses
estabelecidas e desenho pareado (tratamentos pareados por participante), em que mD é a
média populacional da diferença Dj de EMID entre teste (x–rr) e comparador (x–jR) do j-ésimo
participante, isto é: Dj = x–jT- x–jR, E(Dj) = m D.
CAPÍTULO V
DISPOSIÇÕES FINAIS
Art 64. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução Normativa
constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem
prejuízo das responsabilidades civil e penal cabíveis.
Art 65. Esta Instrução Normativa entra em vigor na data da sua publicação.
ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente
ANEXO
Tabela 1 - Escores de resposta dérmica
. .Score
.Resposta observada
. .0
.Nenhuma evidência de irritação
. .1
.Eritema minimamente perceptível
. .2
.Eritema facilmente perceptível com presença mínima de pápulas ou edema
. .3
.Presença de eritema e pápulas
. .4
.Edema definido
. .5
.Presença de eritema, edema e pápulas
. .6
.Erupção vesicular
. .7
.Reação forte e difusa
Tabela 2 - Escores de outros efeitos
. .Score
.Resposta observada
. .0
.Nenhuma resposta observada
. .0+ *
.Aparência ligeiramente envidraçada
. .1
.Aparência envidraçada
. .2
.Aparência envidraçada com a presença de descamação e rachaduras
. .
3
.Aparência envidraçada com fissuras
Filme de exsudato seroso e seco cobrindo toda a área do adesivo
Pequena erosão petequial e/ou cascas
* O score 0+ deve ser utilizado apenas na análise descritiva, devendo ser considerado como zero nos cálculos estatísticos.
Tabela 3 - Escores observados para o medicamento em estudo em cada dia da fase de indução
. Dia
Escore dérmico (%) Teste
Outros efeitos (%) Teste
Escore dérmico (%) Comparador
Outros efeitos (%)
.
.
.
.
.
.Comparador
. .
.0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.0
.0+
.1
.2
.3
.0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.0
.0+
.1
.2
.3
. .2
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .3
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .4
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .5
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .6
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .7
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .8
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .9
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .10
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .11
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .12
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .13
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. ....
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .22
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .Total
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Tabela 4 - Escores observados para o medicamento em estudo na fase desafio
. Tempo
Escore dérmico (%) Teste
Outros efeitos (%) Teste
Escore dérmico (%) Comparador
Outros efeitos (%)
.
.
.
.
.
.Comparador
. .
.0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.0
.0+
.1
.2
.3
.0
.1
.2
.3
.4
.5
.6
.7
.0
.0+
.1
.2
.3
. .30min
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .24h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .48h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .72h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. .Total
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.