DOU 24/02/2025 - Diário Oficial da União - Brasil

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Nº 38, segunda-feira, 24 de fevereiro de 2025
ISSN 1677-7042
Seção 1
Seção IV
Da avaliação dos resultados
Art. 13. Os cromatogramas obtidos durante o estudo de degradação forçada
devem ser avaliados para verificação da pureza cromatográfica do pico do IFA e, quando
aplicável, de outros picos de interesse.
§ 1º Nos casos em que não for possível demonstrar a pureza de pico IFA e,
quando aplicável, de outros picos de interesse, a empresa deverá demonstrar a seletividade
do método por meio de outros parâmetros ou técnicas analíticas adequadas.
§ 2º São considerados picos de interesse, os picos atribuídos a impurezas e
produtos de degradação utilizados no cálculo do teor do IFA e os picos atribuídos a
metabólitos ativos.
Art. 14. O balanço de massas das condições em que houve degradação
significativa deverá ser calculado.
§ 1º Nos casos em que forem obtidos balanços de massas positivos ou negativos
fora das faixas analíticas de variação, a empresa deverá apresentar justificativas técnicas
detalhadas para os resultados obtidos, com racional específico para o caso concreto.
§ 2º As justificativas técnicas apresentadas devem demonstrar que os desvios de
balanço de massas obtidos não impactam significativamente no poder indicativo de
estabilidade do método e que todas as impurezas relevantes são adequadamente detectadas
e quantificadas pelo método proposto.
Art. 15. A discussão técnica relacionada ao estudo de degradação forçada deve
contemplar, ainda, conclusões sobre as principais vias de degradação do(s) IFA(s), os
produtos de degradação que serão monitorados e a adequabilidade do método analítico.
Parágrafo único. Os resultados dos estudos também deverão ser utilizados como
suporte para o desenvolvimento e validação do método de análise do(s) produto(s) de
degradação relevante(s) e para a análise crítica do perfil de impurezas do medicamento.
Art. 16. A documentação enviada à Anvisa deve incluir, minimamente, um
resumo da análise crítica dos resultados do estudo de degradação forçada, que deve ser
documentada.
§ 1º A análise crítica completa deve estar disponível na empresa e ser
apresentada à Anvisa nos casos em que esclarecimentos adicionais forem solicitados.
§ 2º A documentação descrita no caput pode ser enviada em separado, ou como
parte das seções do CTD, desde que todas as informações solicitadas nesta seção estejam
presentes.
Art. 17. O não atendimento a qualquer critério disposto anteriormente neste
Capítulo deve ser tecnicamente justificado e será objeto de análise pela Anvisa.
CAPÍTULO III
DOS LIMITES DE NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS
DE DEGRADAÇÃO
Art. 18. A necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s)
produto(s) de degradação deverá ser avaliada com base nas informações contidas na Tabela
do Anexo desta Resolução.
§ 1º Na avaliação descrita no caput deverão ser considerados os resultados dos
estudos de estabilidade formais e as especificações de produtos de degradação propostas
para o medicamento.
§ 2º Para a avaliação da necessidade de notificar, identificar e qualificar os
produtos de degradação encontrados nos estudos de estabilidade, deverá ser considerada
a maior concentração da impureza encontrada nos estudos de estabilidade formais.
§ 3º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) nos estudos de
estabilidade formais em percentual acima dos limites de notificação estabelecidos
deverá(ão) ser reportado(s) no estudo de estabilidade e estar incluído(s) no cálculo de
impurezas totais.
§ 4º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de
estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor
correspondente acima dos limites de identificação estabelecidos deverá(ão) ter sua estrutura
química identificada e a quantificação individual deverá ser realizada.
§ 5º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de
estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor
correspondente acima dos limites de identificação e abaixo dos limites de qualificação que
apresentem características que conduzam à classificação de produto potencialmente tóxico
deverá(ão) ter seu perfil de segurança estabelecido por meio de avaliação da segurança
biológica.
§ 6º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de
estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor
correspondente acima dos limites de qualificação estabelecidos deverá(ão), além de atender
ao disposto no §4º, ter seu perfil de segurança estabelecido por meio da avaliação da
segurança biológica.
§ 7º O perfil de segurança expresso no §5º e §6º estará estabelecido para
aqueles produtos que atenderem ao disposto no art. 18 e poderá ser determinado por meio
de avaliação de mutagenicidade, nos termos do Guia ICH M7 (R1) e suas atualizações, e
estudos gerais de toxicidade utilizando metodologia validada e conforme guia específico para
a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de
medicamentos.
Art. 19. O produto de degradação poderá ser considerado qualificado quando
atender ao menos uma das seguintes condições:
I - o produto de degradação for um metabólito significativo encontrado durante
estudos em humanos ou animais;
II - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de
degradação estiverem de acordo com monografias vigentes de compêndios oficiais,
referente ao produto objeto de análise, na forma farmacêutica e via de administração
propostas para uso;
III - a exposição for igual ou inferior ao expresso na lista publicada em Instrução
Normativa específica e suas atualizações;
IV - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de
degradação estiverem adequadamente justificados em literatura científica;
V - para medicamentos genéricos e similares, quando a quantidade observada e
o limite de aceitação proposto para um produto de degradação forem similares à quantidade
do mesmo produto de degradação observado para um medicamento comparador que tenha
se adequado previamente aos requisitos desta Resolução; ou
VI - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de
degradação não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade;
§ 1º A empresa não será dispensada de identificar o(s) produto(s) de degradação
qualificado(s).
§ 2º A qualificação de produto de degradação que estiver de acordo com
monografia vigente em compêndio oficial, referente ao IFA presente no medicamento objeto
de análise ou referente a medicamento em forma farmacêutica diferente da proposta para
registro ou em via de administração diferente da proposta para uso dependerá da
apresentação de justificativa técnica acompanhada, se necessário, de dados experimentais
adicionais, que demonstrem que os limites de qualificação propostos não resultam em
incremento de risco para o paciente;
3º Para medicamento de baixo risco, regulamentos pela Resolução RDC n° 576,
de 11 de novembro de 2021 ou suas atualizações, que contenha IFA(s) sintético(s) e/ou
semissintético(s) em sua composição, a qualificação de impurezas somente poderá ser
realizada por meio das modalidades previstas nos incisos II e III do caput.
rt. 20. Para qualificação de produtos de degradação nos termos do inciso V do
Art. 19, o medicamento sob análise e o medicamento comparador deverão ser analisados
utilizando um mesmo método analítico, validado e comprovadamente indicativo de
estabilidade.
§ 1° Poderá ser utilizado como medicamento comparador, o medicamento de
referência ou medicamento genérico ou similar ao produto objeto de análise que:
I. tenha sido previamente aprovado pela Anvisa; e
II. tenha se adequado previamente aos requisitos desta Resolução ou aos
requisitos das normas a que se refere o art. 25 desta Resolução.
§ 2° O solicitante do registro é responsável por selecionar o medicamento
comparador e verificar previamente que o medicamento proposto atende aos requisitos
legais previstos.
§ 3° O limite máximo proposto para o produto de degradação qualificado deverá
ser ajustado com base no nível de produto de degradação observado no medicamento
comparador e não poderá ser superior ao limite aprovado para o medicamento
comparador.
§ 4° Caberá à Anvisa, durante a análise técnica da petição, verificar a
adequabilidade do medicamento comparador eleito e dos limites de qualificação propostos.
§ 5° Nos casos em que for verificado que o medicamento comparador não é
adequado ou que os limites de qualificação propostos estão fora dos limites aprovados para
o medicamento comparador, a empresa será orientada a adequar o(s) limite(s) do(s)
produto(s) de degradação específico(s) ou a proceder a qualificação por outra via, dentre as
descritas no Art. 19.
Art. 21. Os limites de aceitação para cada produto de degradação individual e o
limite total de produtos de degradação deverão ser incluídos nas especificações de liberação
do medicamento e do estudo de estabilidade, conforme estabelecido no artigo 18.
Parágrafo único. O produto de degradação que superar o limite de identificação
deverá ser incluído nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de
estabilidade.
CAPÍTULO IV
DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS
Art. 22. O disposto nesta Resolução se aplica às seguintes situações:
I - Pedidos de registro, regularização, inclusão de nova concentração e inclusão
de nova
forma farmacêutica de
medicamentos contendo IFA(s)
sintético(s) e/ou
semissintético(s) em sua composição, inclusive quando associado(s) a outros IFAs.
II - Mudanças relacionadas à composição do medicamento contendo IFA(s)
sintético(s) e/ou semissintético(s) em sua composição, inclusive quando associado(s) a outros
IFAs em que seja incluído um novo excipiente ou nas quais as proporções IFA/excipientes
sejam significativamente alteradas;
III - Mudanças relacionadas ao IFA sintético e/ou semissintético em que haja
impacto no perfil de impurezas, com geração de nova impureza a ser monitorada na
especificação do IFA
Parágrafo único. A necessidade de apresentação de dados de identificação e
qualificação para impurezas acima dos limites especificados no Anexo I se aplica, também,
aos casos de mudanças nas especificações dos produtos de degradação do medicamento,
ainda que a petição na qual a mudança de especificação não tenha sido protocolada em
paralelo com as mudanças descritas no caput.
Art. 23. Os produtos ainda não adequados a esta Resolução ou às Resoluções
revogadas no art. 25 deverão apresentar provas de adequação ao protocolar a primeira das
mudanças pós-registro listadas abaixo, de acordo com esta Resolução:
I - Mudanças relacionadas ao IFA que não sejam de implementação imediata
conforme norma de alterações pós-registro vigente;
II - Mudanças na composição do medicamento que não sejam de implementação
imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente, exceto mudança maior de
sulco;
III - Mudanças no processo de produção que não sejam de implementação
imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente;
IV - Mudanças relacionadas à embalagem do medicamento, ao prazo de validade
ou aos cuidados de conservação do medicamento para as quais são solicitados relatório de
estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes do medicamento;
V - Mudanças relacionadas ao método analítico de controle de qualidade ou
estabilidade para testes de teor ou produtos de degradação do medicamento, que não
sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente.
§1º As provas a que se refere o caput incluem o estudo de degradação forçada e
os dados de identificação e qualificação dos produtos de degradação acima dos limites
apresentados nesta Resolução.
§2º É permitida a apresentação de dados gerados anteriormente a esta
Resolução, desde que eles cumpram o disposto nela ou que sejam complementados com
dados e justificativas pertinentes ao seu cumprimento.
§3º A Anvisa poderá, a qualquer tempo, solicitar provas de adequação para
medicamentos que não protocolaram as petições pós-registro especificadas no caput quando
houver evidências de toxicidade ou perda de eficácia do medicamento.
Art. 24. Serão aceitos estudos que estejam de acordo com as normas a que se
refere o art. 25 desta Resolução, desde que sejam protocolados em até 730 (setecentos e
trinta) dias contados da data de vigência desta Resolução.
Art. 25. Ficam revogadas:
I - a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 53, de 4 de dezembro de 2015,
publicada no Diário Oficial da União nº 233, de 7 de dezembro de 2015, Seção 1, pág. 48; e
II - a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n°171, de 22 de agosto de 2017,
publicada no Diário Oficial da União nº 163, de 24 de agosto de 2017, Seção 1, pág. 51.
Art. 26. Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
RÔMISON RODRIGUES MOTA
Diretor-Presidente
Substituto