DOU 14/10/2024 - Diário Oficial da União - Brasil

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A adesão de cada medicamento deve ser monitorada e registrada ao longo do estudo de irritabilidade/sensibilidade, sendo atribuídos escores de adesividade no momento da remoção de cada adesivo. Art. 43. A porcentagem da área aderida no momento da remoção de cada adesivo deve ser registrada ao longo do estudo de irritabilidade/sensibilidade. Art. 44. Os escores de adesividade observados nos estudos de irritabilidade e sensibilidade devem ser apresentados seguindo o mesmo racional descrito para a realização do estudo de adesividade. Art. 45. No caso de um adesivo se soltar completamente, um novo adesivo deverá ser colocado dentro do prazo máximo de 24 horas no mesmo local. Art. 46. Se o prazo máximo de 24 horas for ultrapassado durante a fase desafio, o participante de pesquisa deve ser excluído da análise de sensibilização. Parágrafo único. Tal critério de exclusão não pode ser aplicado quando o adesivo for retirado por irritação excessiva. Seção II Avaliação da Irritabilidade Art. 47. A avaliação de irritabilidade deve ser realizada durante a fase de indução com a avaliação da resposta dérmica e outros efeitos no momento da remoção de cada adesivo. Art. 48. O adesivo teste deve demonstrar similaridade ou menor grau de irritação, em comparação com o produto comparador. Art. 49. Deve ser apresentada uma avaliação da proporção de participantes de pesquisas que apresentarem um grau de irritação significante para cada medicamento, devendo o medicamento teste apresentar uma proporção menor ou igual a do medicamento comparador. Art. 50. O tempo de ocorrência da irritação dérmica para o medicamento teste deve ser igual ou posterior ao do medicamento comparador. Art. 51. A variável considerada primária é o escore médio de reação dérmica para cada participante de pesquisa e cada produto ((escore resposta dérmica + escore outros efeitos)/número total de pontos em que foi observada reação). Art. 52. Para avaliação da variável primária devem ser considerados todos os participantes de pesquisa que tenham todas as medidas de irritabilidade realizadas para ambos os medicamentos (teste e comparador). § 1º A variável primária deve incluir os participantes que tenham sido excluídos por apresentarem irritação excessiva sendo atribuídos para estes o último escore avaliado até o último tempo de avaliação. § 2º Apesar da variável primária considerar apenas os participantes de pesquisa que tenham todas as avaliações de irritação realizadas para ambos os medicamentos, os cálculos com e sem os participantes que tenham sido excluídos dessa análise devem ser apresentados. Art 53. Para demonstrar a não-inferioridade do produto teste em comparação com o produto comparador, em relação aos resultados de irritação, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para a média da diferença de EMID (escore médio de irritação dérmica) entre teste e referência, deve ser menor que 0,2. Parágrafo único. A margem de não inferioridade de 0,20 é válida somente para a média das diferenças de EMID entre os produtos teste e comparador com base nas escalas de irritação definidas nas tabelas 1 e 2 do Anexo desta Instrução Normativa. Art 54. A análise descritiva para todos os resultados obtidos deve ser apresentada através de tabelas e gráficos. Seção III Avaliação da Sensibilidade Art 55. A avaliação de sensibilidade deve ser realizada durante a fase de desafio, com a avaliação da resposta dérmica e outros efeitos. Art 56. O adesivo teste deve demonstrar similaridade ou menor grau de sensibilização, em comparação com o produto comparador. Art 57. Deve ser apresentada uma avaliação da proporção de participantes de pesquisas que apresentarem um grau de sensibilização significante (escore combinado maior ou igual a 2) para cada medicamento, devendo o medicamento teste apresentar uma proporção menor ou igual a do medicamento comparador. Art 58. O tempo de ocorrência da sensibilização dérmica para o medicamento teste deve ser igual ou posterior ao do medicamento comparador. Art 59. A variável considerada primária é o escore médio de reação dérmica para cada participante de pesquisa e cada produto ((escore resposta dérmica + escore outros efeitos)/número total de pontos em que foi observada reação dérmica). Art 60. Devem ser reportados os números de participantes que apresentarem sensibilização para cada produto (teste e comparador). Seção IV Cálculo do Tamanho da Amostra para Condução Apenas da Fase de Indução Art 61. A variável que deve ser usada para o cálculo do tamanho da amostra é o escore médio de irritação dérmica (EMID), sendo: I - mT: média de EMID do medicamento teste; II - mR: média de EMID do medicamento comparador; III - mD = mT - mR Art 62. As hipóteses a serem testadas com a = 5% são: H0: mD ³ s vs. Ha: mD < s, em que s = 0,2 a margem de não inferioridade adotada. Art 63. O tamanho da amostra deve ser calculado de acordo com as hipóteses estabelecidas e desenho pareado (tratamentos pareados por participante), em que mD é a média populacional da diferença Dj de EMID entre teste (x–rr) e comparador (x–jR) do j-ésimo participante, isto é: Dj = x–jT- x–jR, E(Dj) = m D. CAPÍTULO V DISPOSIÇÕES FINAIS Art 64. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução Normativa constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil e penal cabíveis. Art 65. Esta Instrução Normativa entra em vigor na data da sua publicação. ANTONIO BARRA TORRES Diretor-Presidente ANEXO Tabela 1 - Escores de resposta dérmica . .Score .Resposta observada . .0 .Nenhuma evidência de irritação . .1 .Eritema minimamente perceptível . .2 .Eritema facilmente perceptível com presença mínima de pápulas ou edema . .3 .Presença de eritema e pápulas . .4 .Edema definido . .5 .Presença de eritema, edema e pápulas . .6 .Erupção vesicular . .7 .Reação forte e difusa Tabela 2 - Escores de outros efeitos . .Score .Resposta observada . .0 .Nenhuma resposta observada . .0+ * .Aparência ligeiramente envidraçada . .1 .Aparência envidraçada . .2 .Aparência envidraçada com a presença de descamação e rachaduras . . 3 .Aparência envidraçada com fissuras Filme de exsudato seroso e seco cobrindo toda a área do adesivo Pequena erosão petequial e/ou cascas * O score 0+ deve ser utilizado apenas na análise descritiva, devendo ser considerado como zero nos cálculos estatísticos. Tabela 3 - Escores observados para o medicamento em estudo em cada dia da fase de indução . Dia Escore dérmico (%) Teste Outros efeitos (%) Teste Escore dérmico (%) Comparador Outros efeitos (%) . . . . . .Comparador . . .0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .0 .0+ .1 .2 .3 .0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .0 .0+ .1 .2 .3 . .2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tabela 4 - Escores observados para o medicamento em estudo na fase desafio . Tempo Escore dérmico (%) Teste Outros efeitos (%) Teste Escore dérmico (%) Comparador Outros efeitos (%) . . . . . .Comparador . . .0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .0 .0+ .1 .2 .3 .0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .0 .0+ .1 .2 .3 . .30min . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .