DOU 18/10/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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O procedimento de licenciamento sanitário é endereçado na RDC no 153/2017, que segrega as atividades econômicas de acordo com o grau de risco de ocorrência de danos à integridade física e à saúde humana e ao meio ambiente em decorrência de seu exercício. Para atividades de alto risco, exige-se inspeção sanitária ou análise documental por parte do órgão responsável pela emissão da licença sanitária antes do início da operação do estabelecimento. Por outro lado, para atividades de baixo risco, o início da operação pode ocorrer sem a realização de inspeção sanitária ou análise documental prévia. 542. A Instrução Normativa Anvisa no 16, de 26 de abril de 2017, classifica como de alto risco, em seu Anexo I, a atividade de fabricação de produtos farmoquímicos. 543. Em continuação à análise das exigências normativas, cuida-se nesse ponto do registro, DIFA e CADIFA. A esse respeito, dispõe o art. 76 da Lei no 6.360, de 1976, que "[n]enhuma matéria-prima ou nenhum produto semi-elaborado poderá ser empregado na fabricação de medicamento sem que haja sido verificado possuir qualidade aceitável, segundo provas que serão objeto de normas do Ministério da Saúde". 544. Adicionalmente, segundo o art. 12 da mesma Lei, "[n]enhum dos produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da Saúde". 545. O registro de IFAs era disciplinado, até fevereiro de 2021, pela RDC no 57/2009 e tinha por finalidade aumentar o controle sanitário dos insumos ativos utilizados na fabricação dos medicamentos no Brasil, além de possibilitar que a Anvisa obtivesse um conhecimento maior sobre "DMF" em medicamentos; rotas de síntese; produção e controle de qualidade; análise do impacto das alterações pós-registro na qualidade, eficácia e segurança dos IFAs; harmonização de procedimentos e decisões; e a racionalização na análise de registro do medicamento no que se refere às informações do insumo farmacêutico ativo. 546. A partir de 1º de março de 2021, contudo, a submissão de registro de IFA foi substituída pela exigência da Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA), disciplinada pela RDC no 359/2020. 547. A CADIFA é definida no art. 3º da Resolução como o instrumento administrativo que atesta a adequação do DIFA às suas normas. O DIFA (Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo), por sua vez, consiste no conjunto de documentos administrativos e de qualidade de um insumo farmacêutico ativo, cujo detentor é a empresa que possui o conhecimento de todo o processo de fabricação do IFA e sob cuja responsabilidade é realizada sua fabricação, desde a introdução do material de partida. 548. Em consonância com o art. 9º da Resolução, dois documentos administrativos devem compor o DIFA: - formulário de IFA preenchido e declarações em que constarão as responsabilidades do detentor do DIFA com a Anvisa e com o solicitante ou detentor de registro do medicamento; e - avaliação do detentor do DIFA quanto ao risco de transmissão de encefalopatia espongiforme transmissível ou, quando aplicável, declaração de que não se utilizam matérias-primas de origem humana ou animal. 549. Já no que tange aos documentos de qualidade, a norma detalha extensamente a informações que devem ser apresentadas. Dentre essas informações destacam-se informações gerais (nomenclatura, estrutura química, propriedades físico-químicas e outras), sobre fabricação (fabricante, descrição do processo de fabricação e dos controles em processo, controle de matérias-primas, controles de etapas críticas e intermediários, validação de processo, desenvolvimento do processo de fabricação), caracterização (elucidação da estrutura e outras características, impurezas), controle de qualidade do IFA (especificação, métodos analíticos, validação dos métodos analíticos, análise de lotes, justificativa de especificação), materiais e substâncias químicas de referência, embalagem e estabilidade (sumário de estabilidade, protocolos e comprometimentos pós-submissão, dados e relatórios de estabilidade). 550. Além disso, o art. 11 exige observância no que for pertinente, às diretrizes dos seguintes guias do ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) e seus documentos complementares: - ICH Q1A - Estudos de Estabilidade de Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos; - ICH Q1B - Estudos de Estabilidade: Estudos de Fotoestabilidade de Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos; - ICH Q1D - Agrupamento e Matrização para Estudos de Estabilidade de Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos; - ICH Q1E - Avaliação de Resultados de Estabilidade; - ICH Q2(R1) - Validação de Procedimentos Analíticos; - ICH Q3A(R2) - Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos; - ICH Q3C(R6) - Impurezas: Guia para Solventes Residuais; - ICH Q3D(R1) - Guia para Impurezas Elementares, nos termos do ANEXO I da Resolução; - ICH Q6A - Testes e Critérios de Aceitação para Novos Insumos Farmacêuticos e Novos Medicamentos: Substâncias Químicas; - ICH Q11 - Desenvolvimento e Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos (Entidades Químicas e Entidades Biotecnológicas/Biológicas); e - ICH M7(R1) - Avaliação e Controle de Impurezas Reativas a DNA (Mutagênicas) em Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial. 551. No caso de registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos ou similares (com exceção dos regidos por legislação específica), se impõe, de acordo com o art. 23-A da RDC no 200, de 2017 (conforme redação dada pela RDC 361/2020), a apresentação das seguintes informações referentes ao IFA: - carta do detentor do DIFA, em nome do solicitante do registro de medicamento e com o número de referência do DIFA, autorizando o uso do DIFA como parte da análise do medicamento objeto da petição de registro; - declaração assinada pelo responsável técnico ou pessoa por ele designada atestando que a fabricação do IFA é conduzida de acordo as boas práticas de fabricação de IFA, a partir da introdução dos materiais de partida. A declaração deve ser baseada em auditoria de boas práticas de fabricação conduzida nos termos da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC que dispõe sobre as diretrizes gerais de boas práticas de fabricação de medicamentos; - número do expediente do pedido de CBPF (Certificado de Boas Práticas de Fabricação) de IFA, conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC que dispõe sobre a certificação de boas práticas de fabricação de IFA; - quando houver restrição de confidencialidade do DIFA, declaração do responsável técnico do solicitante de registro ou pessoa por ele designada de que o solicitante do registro tem posse da parte aberta; - para IFA estéril, descrição e validação do processo de esterilização do IFA, quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA; e - descrição das etapas físicas (micronização, moagem, tamização, liofilização), quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA. 552. O § 2º do dispositivo estabelece que a concessão de registro do medicamento será condicionada a CBPF de IFA e CADIFA válidos. 553. Nesse ponto, importa rememorar que, caso haja modificações no produto após seu registro, prescreve o art. 13 da Lei no 6.360/1976 que "[q]ualquer modificação de fórmula, alteração de elementos de composição ou de seus quantitativos, adição, subtração ou inovação introduzida na elaboração do produto, dependerá de autorização prévia e expressa do Ministério da Saúde e será desde logo averbada no registro". Aliás, eventual descumprimento da exigência implica, nos termos do art. 19, cancelamento do registro. 554. Maiores detalhes sobre mudanças pós-registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos podem ser encontrados na RDC 73/2016, com alterações promovidas pela RDC 361/2020. 555. O registro de insumos destinados a outras finalidades é regulado em normas próprias, sendo, em muitos casos, dispensado. A título exemplificativo, o art. 35 da RDC 752/2022, a tratar de cosméticos, estabelece a obrigatoriedade de registro para bronzeadores, géis antissépticos para as mãos, produtos para alisar os cabelos, produtos para alisar e tingir os cabelos, produto para ondular os cabelos, protetores solares, protetores solares infantis, repelentes de insetos e repelentes de insetos infantis. Demais cosméticos são isentos de registro. No caso de alimentos, a RDC 27/2010 apresenta listas de produtos sujeitos e isentos de registro. 556. Seguindo com a análise, cuida-se agora das normas atinentes às boas práticas de fabricação e certificado de boas práticas de fabricação e demais exigências técnicas. 557. O Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) é o documento emitido pela Anvisa atestando que determinado estabelecimento cumpre com as Boas Práticas de Fabricação. 558. As empresas produtoras de produtos sujeitos à vigilância sanitária devem, obrigatoriamente, cumprir com as Boas Práticas, seguindo os procedimentos e práticas estabelecidos em normas específicas da Anvisa. Entretanto, de forma geral, não é obrigatório que as empresas tenham Certificado de Boas Práticas para o seu regular funcionamento. 559. Apesar disso, tanto a CADIFA quanto o CBPF de IFA válidos são necessários para o deferimento do registro ou pós-registro de medicamento associado, nos termos do já citado art. 23-A, § 2º, da RDC 200/2017 (conforme redação dada pela RDC 361/2020). O solicitante/detentor do registro do medicamento é responsável pela qualidade do IFA utilizado na fabricação do medicamento. 560. A concessão de CBPF é regulamentada pela RDC 497/2021 e condiciona-se, conforme seu at. 4º, à existência de parecer técnico que ateste que o estabelecimento atende aos requisitos técnicos de Boas Práticas de Fabricação necessários à comercialização do produto. 561. As Boas Práticas de Fabricação aplicáveis a IFAs são tratadas pormenorizadamente na RDC 654/2022. Elencam-se, a seguir, algumas das exigências impostas pela norma: - gerenciamento de qualidade: - cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementar e manter um sistema eficaz para o gerenciamento da qualidade. - a unidade de qualidade deve documentar fartamente suas atividades. Dentre as diversas atribuições estabelecidas na Resolução, destacam-se a obrigatoriedade de assegurar que os estudos de estabilidade sejam conduzidos e a execução de revisões de qualidade do produto e de todos os ensaios necessários. - pessoal: necessidade de manutenção de pessoal qualificado e promoção de treinamento regular e observância de regras destinadas à minoração da possibilidade de contaminação e à proteção da saúde dos trabalhadores; - edifícios e instalações: - o projeto dos edifícios e das instalações deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza adequada e a manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira, ou qualquer situação que possa afetar a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos, a preservação do meio ambiente e a segurança dos funcionários. - as instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a máxima proteção contra a entrada de insetos e outros animais. - equipamentos alocados em locais abertos devem ser devidamente fechados para fornecer proteção adequada ao produto. - as áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condições ideais de estocagem, não permitindo a contaminação cruzada e ambiental. - as salas e áreas de pesagem devem ser projetadas exclusivamente para esse fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado, quando aplicável, que evite a ocorrência de contaminação cruzada. - a secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve ser feita em sistemas fechados ou em salas dedicadas a esse fim, que devem ser providas de sistemas de exaustão adequados, inclusive com a neutralização e coleta do resíduo, não permitindo a contaminação do ar externo. - as superfícies interiores das salas de secagem - paredes, piso e teto - devem ser revestidas de material liso, impermeável e resistente, livre de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a sanitização e evitando a liberação de partículas. - todas as utilidades que interferem na qualidade do produto, tais como vapor, gases, ar comprimido e sistema de tratamento de ar, devem ser identificadas, qualificadas e apropriadamente monitoradas, devendo ser adotadas ações corretivas, quando estiverem fora dos limites especificados. - devem existir sistemas e equipamentos de ventilação, filtração de ar e de exaustão, quando apropriado, os quais devem ser projetados e construídos para minimizar riscos de contaminação e de contaminação cruzada, particularmente nas áreas onde os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos são expostos ao ambiente. - as tubulações instaladas permanentemente devem ser apropriadamente identificadas individualmente, por documentação, sistemas computadorizados ou por meios alternativos. - a água utilizada na produção dos insumos farmacêuticos ativos deve ser monitorada e adequada para o uso pretendido. - quando a água usada no processo for tratada pelo fabricante, o sistema de tratamento deve ser validado e monitorado. - procedimentos operacionais padrão devem ser estabelecidos para o uso de raticidas, inseticidas, fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpeza utilizados para prevenir a contaminação de equipamentos, matérias-primas, material de embalagem e rotulagem, intermediários e insumos farmacêuticos ativos. - equipamentos: - os equipamentos devem ser construídos de modo que as superfícies, que entrem em contato com as matérias-primas, os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos, não alterem a qualidade desses materiais. - procedimentos operacionais padrão e programações para a manutenção preventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo a responsabilidade pela manutenção, devem ser estabelecidos. - procedimentos operacionais padrão de limpeza e/ou sanitização de equipamentos devem ser estabelecidos e sua liberação subsequente para o uso na produção. - o equipamento deve ser identificado de acordo com a sua situação de limpeza. - os equipamentos críticos devem ser calibrados de acordo com procedimentos escritos e uma programação estabelecida. - documentos e registros: - os registros de limpeza, sanitização e/ou esterilização, manutenção e uso dos equipamentos devem conter data e a hora, produto anterior, produto atual, quando aplicável, número do lote de cada insumo farmacêutico ativo processado e identificação da pessoa que executou cada operação. - especificações, metodologias analíticas e critérios de aceitação devem ser estabelecidos e documentados para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos, materiais de embalagem, rotulagem, e outros materiais utilizados durante a produção dos insumos farmacêuticos ativos. - devem existir as seguintes informações técnicas referentes aos insumos farmacêuticos ativos: rota de síntese; descrição das moléculas intermediárias e purificação; catalisadores utilizados; quantificação e limite dos principais contaminantes; relação dos solventes orgânicos e inorgânicos utilizados; limite de resíduos de solventes no insumo farmacêutico ativo; descrição das etapas críticas; parâmetros de controle da