DOU 18/10/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html, pelo código 05152023101800022 22 Nº 198, quarta-feira, 18 de outubro de 2023 ISSN 1677-7042 Seção 1 síntese; métodos analíticos utilizados; dados sobre os teores de isômeros, quando aplicável; formas de detecção utilizadas para os isômeros, quando aplicável; prováveis polimorfos e métodos de detecção utilizados, quando aplicável; rendimento; parâmetros de controle da matéria-prima; tipo de água utilizada; estado físico; atendimento à legislação sanitária vigente quanto à encefalopatia espongiforme bovina, quando aplicável; e atendimento à legislação sanitária vigente quanto a outros contaminantes, cujos riscos ou efeitos maléficos sejam comprovados, quando aplicável. - a fórmula padrão/mestra de cada insumo farmacêutico ativo deve ser elaborada, datada, assinada por um responsável e ser aprovada, assinada e datada pela unidade da qualidade. - cada lote de intermediário e insumo farmacêutico ativo deve ter o seu registro de produção. - os registros do controle de qualidade devem incluir os dados completos obtidos de todos os testes, contendo: descrição das amostras recebidas para teste, incluindo o nome, número de lote ou outro código distinto, a data da coleta, a quantidade, a data de teste, o fabricante e a origem, o fornecedor e a procedência, se houver; indicação ou referência de cada método do teste utilizado; registro completo de todos os dados gerados durante cada teste, incluindo cálculos, gráficos, extratos impressos e espectros da instrumentação, com identificação do material e lote analisado; resultados dos testes e limites de aceitação estabelecidos; identificação da pessoa que executou cada análise e data de execução da análise; e data e identificação do responsável pela revisão dos registros. - controle de materiais: - os materiais devem ser recebidos, identificados, armazenados, colocados em quarentena, amostrados, manuseados e analisados, conforme especificações estabelecidas, e identificados quanto à sua situação, de acordo com procedimentos escritos. - materiais a serem misturados a estoques pré-existentes devem ser identificados, amostrados, analisados e somente podem ser incorporados ao estoque após aprovação. - um teste para verificar a identidade de cada lote de material recebido deve ser realizado. - produção e controle em processos: - durante toda a produção, quando aplicável, materiais, equipamentos e áreas devem estar identificados com o nome do produto, o número do lote e a etapa de produção. - as matérias-primas devem ser pesadas ou medidas sob condições definidas em procedimentos. - pesagens, medidas ou operações de subdivisões críticas devem ser testemunhadas ou submetidas a um controle equivalente. - os lotes fora de especificação não devem ser misturados com outros lotes com a finalidade de atingir as especificações adequadas. - embalagem e rotulagem: - deve existir um sistema de controle e conferência de rótulos, para evitar mistura ou troca. Quando a conferência for realizada por meios eletrônicos, devem ser feitas verificações para conferência do perfeito funcionamento dos leitores de códigos eletrônicos, contadores de rótulos e outros instrumentos. - o acesso às áreas de armazenamento de rótulos deve ser limitado ao pessoal autorizado. - procedimentos operacionais padrão devem ser estabelecidos para reconciliação entre as quantidades de rótulos emitidos, usados e retornados. - expedição: - intermediários que serão comercializados ou insumos farmacêuticos ativos somente podem ser expedidos após liberação pela unidade da qualidade. - procedimentos operacionais padrão devem ser estabelecidos para conferir os dados de expedição com a identificação dos intermediários e insumos farmacêuticos ativos a serem expedidos. - as empresas que realizam transporte de insumos farmacêuticos devem possuir as autorizações e licenças previstas em legislação específica. - um sistema de rastreabilidade deve ser implantado e deve ser capaz de permitir a pronta identificação e localização de cada lote de intermediário e de insumo farmacêutico ativo expedido, de forma a assegurar seu pronto recolhimento. - laboratório de controle de qualidade: - a empresa deve possuir laboratório de controle de qualidade próprio e independente da produção. - especificações adequadas devem ser estabelecidas para intermediários e insumos farmacêuticos ativos, de acordo com padrões de aceitação e ser consistentes com o processo de produção, incluindo controle de impurezas. - caso o insumo farmacêutico ativo tenha especificação para pureza microbiológica, os limites de ação para contagem total de micro-organismos e micro- organismos patógenos devem estar estabelecidos. - quando o insumo farmacêutico ativo tiver especificações para endotoxinas, os limites de ação devem estar especificados. - qualquer resultado fora de especificação deve ser investigado e documentado de acordo com procedimentos escritos. - os reagentes e as soluções padrão devem ser preparados e identificados, de acordo com procedimentos escritos, e ter a validade de uso determinada. - análises de controle de qualidade devem ser conduzidas para determinar a conformidade com as especificações de cada lote de intermediário e de insumo farmacêutico ativo. - para cada insumo farmacêutico ativo obtido por um processo específico controlado, um perfil de impurezas, que descreva as identificadas e as não identificadas, deve ser estabelecido. - os dados do perfil de impurezas do insumo farmacêutico ativo devem ser comparados a intervalos definidos em relação ao histórico do perfil de impurezas, para detectar mudanças resultantes de modificações na matéria-prima, nos parâmetros de operação de equipamentos ou no processo de produção. - testes microbiológicos devem ser conduzidos em cada lote do intermediário e do insumo farmacêutico ativo, quando especificado. - certificados de análise devem ser emitidos para cada lote expedido de intermediário e de insumo farmacêutico ativo. - validação: - o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação requer a validação dos processos de produção e das atividades de suporte - utilidades, métodos analíticos, sistemas computadorizados e operações de limpeza. - as operações que são críticas para a qualidade e pureza do insumo farmacêutico ativo devem ser validadas. - o processo de validação deve incluir a identificação das etapas e os parâmetros críticos e estabelecer seus limites. - a validação de limpeza deve ser direcionada para situações ou etapas do processo em que a contaminação ou a contaminação cruzada de materiais coloca em risco a qualidade do insumo farmacêutico ativo. - a validação dos procedimentos de limpeza deve refletir a condição de uso real dos equipamentos. - a validação do processo deve confirmar que o perfil da impureza para cada insumo farmacêutico ativo está dentro dos limites especificados. - deve ser assegurado que todos os passos de construção do software (sistema computadorizado) foram realizados de acordo com o sistema de garantia da qualidade. - quando dados críticos são inseridos manualmente, uma verificação adicional que comprove a exatidão do registro, realizada por uma segunda pessoa ou por meio eletrônico validado, deve existir. - controle de mudanças: a empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como, sobre processos e procedimentos validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos fabricados; - estabilidade: - um programa documentado deve ser implantado para monitorar a estabilidade de insumos farmacêuticos ativos, com indicação dos métodos analíticos a serem empregados. - o estudo de estabilidade deve ser conduzido com, no mínimo, três lotes de insumos farmacêuticos ativos. - as condições climáticas do Brasil devem ser consideradas no estudo de estabilidade. - reclamação, recolhimento e devoluções: - todas as reclamações relacionadas à qualidade, referentes a insumos farmacêuticos ativos, devem ser registradas e investigadas, de acordo com procedimentos escritos. - procedimentos operacionais padrão devem ser estabelecidos para definir as situações em que o insumo farmacêutico ativo deva ser recolhido e um sistema capaz de recolhê-lo do mercado, pronta e eficientemente. 562. O fabricante deve apresentar evidências do cumprimento das boas práticas de fabricação, a partir da introdução do material de partida no processo produtivo. 563. Os estudos de estabilidade de IFAs e medicamentos são objeto de maior detalhamento na RDC 318/2019, que apresenta diversas modalidades, como estudo de degradação forçada, estudo de estabilidade acelerado, estudo de estabilidade de acompanhamento, estudo de estabilidade de longa duração, estudo de estabilidade em uso, estudo de estabilidade reduzido e estudo de fotoestabilidade. 564. A validação dos métodos analíticos é tratada na RDC 166/2017. 565. Já as Boas Práticas de Fabricação aplicadas aos insumos farmacêuticos utilizados como excipientes são tratadas na RDC 34/2015. Essa norma apresenta procedimentos menos estritos em relação à RDC 654/2022, conforme exemplificado abaixo: - para excipientes, o fabricante deve definir a partir de qual etapa do processo serão implementadas as boas práticas de fabricação, ou seja, a partir de qual etapa a matéria-prima ou o intermediário utilizado possui influência crítica na qualidade do excipiente. Para IFAs, essa implementação deve se dar a partir da introdução do material de partida no processo produtivo; - exigência de menos ações de gerenciamento de qualidade para excipientes. A RDC 34/2015, por exemplo, não impõe a realização de validações; - possibilidade de utilização de dados históricos e/ou literatura técnica para avaliação das características de estabilidade do excipiente; - menor rigidez quanto ao acesso às áreas de produção, armazenamento e controle de qualidade, no caso dos excipientes; - menor rigidez quanto às especificações de edifícios e instalações. Por exemplo, para a fabricação de excipientes, não há exigência expressa de laboratório de controle de qualidade separado das áreas de produção. Também não se exige a existência de sala de pesagem projetada exclusivamente para esse fim, com sistema de exaustação adequado; - inexistência de exigência expressa de identificação, qualificação e monitoramento de todas as utilidades que interferirem na qualidade do produto; - em se tratando de fabricação de excipientes, o fornecimento de provas da eficácia dos procedimentos de limpeza e sanitização de equipamentos é suficiente, contrastando com as exigências de validação aplicáveis a IFAs. 566. Para uma terceira aplicação, qual seja, produção/industrialização de alimentos, podem-se conferir as Boas Práticas de Fabricação na RDC 275/2022, que já direciona os procedimentos a problemas de natureza diversa. 567. A Lei no 6.360/1976 também impõe às empresas que fabriquem ou industrializem produtos por ela abrangidos a assistência e responsabilidade efetivas de técnico legalmente habilitado (art. 8º), a quem compete, segundo o art. 54, "elaborar o relatório a ser apresentado ao Ministério da Saúde, para fins de registro do produto, e dar assistência técnica efetiva ao setor sob sua responsabilidade profissional". 568. Segundo item 5.2.33 da Farmacopeia Brasileira, os insumos farmacêuticos ativos, os excipientes e os produtos acabados devem ser analisados para detectar a presença de solventes residuais quando se sabe que os processos de purificação ou produção podem resultar na presença de tais solventes. 569. Nas monografias individuais do documento, é estabelecida uma série de ensaios e parâmetros a serem observados para cada insumo farmacêutico. Para o citrato de potássio, são prescritos ensaios de pureza (com relação a diversos elementos, como oxalatos, sódio, ferro, cloreto, metais pesados etc.), testes de segurança biológica, doseamento, regras sobre embalagens e armazenamento, dentre outras. 570. Tratando-se de procedimento de defesa comercial, mais precisamente atinente à revisão de final de período de medida aplicada em decorrência de constatada prática desleal de comércio em importação de produto que culminou, preteritamente, em dano à indústria doméstica, torna-se relevante averiguar as regras aplicáveis à importação. 571. Tratando especificamente de importação, tem-se, segundo o art. 10 da Lei no 6.360/1976, que a atividade depende de prévia e expressa manifestação favorável do Ministério da Saúde, no que tange a medicamentos, drogas, insumos farmacêuticos e demais produtos tratados na Lei. 572. Em nível infralegal, a RDC 81/2008 dispõe sobre o Regulamento Técnico de Bens e Produtos Importados para fins de Vigilância Sanitária. Transcrevem-se, a seguir, excertos pertinentes da norma: CAPÍTULO II DISPOSIÇÕES GERAIS DE IMPORTAÇÃO A importação de bens ou produtos sob vigilância sanitária deverá ser precedida de expressa manifestação favorável da autoridade sanitária, na forma deste Regulamento. 1. Somente será autorizada à importação, entrega ao consumo, exposição à venda ou à saúde humana a qualquer título, de bens e produtos sob vigilância sanitária, que atendam as exigências sanitárias de que trata este Regulamento e legislação sanitária pertinente. 1.1. Os bens e produtos sob vigilância sanitária, destinados ao comércio, à indústria ou consumo direto, deverão ter a importação autorizada desde que estejam regularizados formalmente perante o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária no tocante à obrigatoriedade, no que couber, de registro, notificação, cadastro, autorização de modelo, isenção de registro, ou qualquer outra forma de controle regulamentada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. 1.2. A autorização de importação de bens e produtos sob vigilância sanitária por pessoa física ou jurídica dar-se-á obrigatoriamente a partir do cumprimento de diretrizes técnico-administrativas e de requerimento por meio de peticionamento, eletrônico ou manual, disponibilizados e regulamentados pela ANVISA. [...] 4. Na importação de bens e produtos sob vigilância sanitária com classificação tarifária - NCM/SH - não prevista no Capítulo XXXIX deste regulamento, a autoridade sanitária estará desobrigada de efetuar perante o SISCOMEX operações de exigência, autorização de embarque e de deferimento ou indeferimento no Licenciamento de importação. 4.1. O disposto neste item não exime a fiscalização sanitária. [...] CAPÍTULO III MODALIDADES DE IMPORTAÇÃO SEÇÃO I DO SISCOMEX - MÓDULO IMPORTAÇÃO Subseção I Das Disposições Gerais 1. A importação de bens e produtos sujeitos ao licenciamento não automático no Sistema Integrado de Comércio Exterior - SISCOMEX, dispostos no Capítulo XXXIX deste Regulamento, destinada à pessoa física ou jurídica, de direito público ou privado, sujeitar- se-á obrigatoriamente a prévia e expressa anuência da ANVISA por meio de deferimento da licença de importação, como entidade integrante do sistema. 2. O importador de bens e produtos sob vigilância sanitária além de cumprir as exigências sanitárias previstas neste Regulamento para as diferentes finalidades de importação, deverá apresentar à autoridade sanitária competente da ANVISA o pleito de fiscalização e liberação sanitária da importação, por meio de petição para fiscalização e liberação sanitária de que trata o subitem 1.2. do Capítulo II deste Regulamento. [...] Subseção III Da Autorização de Embarque do Licenciamento de Importação 6. Não será concedida autorização de embarque ou deferimento do Licenciamento de Importação-LI, de bens e produtos integrantes dos procedimentos administrativos descritos no Capítulo XXXIX, que não atendam às exigências sanitárias dispostas neste Regulamento ou em outros diplomas legais sanitários em vigência. [...]