DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Estas células podem ser autólogas (do próprio indivíduo), alogênicas (de outro indivíduo) ou xenogênicas (de animais); XI - Centros de Processamento Celular: para fins desta IN, estabelecimento autorizado pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) do material de partida ou matéria-prima de origem humana destinados à fabricação do PTA; X - Certificação de lote: processo ou procedimento para emissão de certificado que atesta que determinado lote atende às especificações e foi fabricado de acordo com as Boas Práticas de Fabricação, detalhando as especificações do produto, os métodos analíticos referenciados e os resultados analíticos obtidos; XI -Componente ativo: células, tecidos ou ácido nucleico, que desempenham efeito necessário à atividade terapêutica pretendida, utilizado na fabricação do produto de terapia avançada, sendo equivalente ao insumo farmacêutico ativo; XII - Contenção: ação de confinar um agente biológico ou outra entidade dentro de um espaço definido; XIII - Contenção primária: sistema de contenção que impede a fuga de um agente biológico ou outra entidade para o ambiente de trabalho imediato, que envolve o uso de recipientes fechados ou cabines de segurança biológicas, juntamente com procedimentos operacionais seguros; XIV - Contenção secundária: sistema de contenção que impede a fuga de um agente biológico ou outra entidade para o ambiente externo ou para outras áreas de trabalho, que envolve o uso de salas com tratamento de ar especialmente projetado, a existência de câmaras de ar e/ou esterilizações para a saída de materiais e procedimentos operacionais seguros; XV - Estratégias de Controle de Contaminação (ECC ): plano de ação documentado que descreve as medidas de controle de contaminação adotadas durante a fabricação de produtos estéreis; XVI - Fabricação descentralizada/point of care: fabricação de produto de terapia avançada no qual etapas ocorrem em um local de fabricação central e parte final da produção ocorre em outros locais satélites, por exemplos, centros de tratamento ou hospitais; XVII - Fabricação em campanha: fabricação de uma série de lotes do mesmo produto, em sequência, em um determinado período, em uma mesma área de produção, seguida da execução completa de medidas de controles definidas antes da fabricação de outro produto; XVIII - Fermentador: para linhagens celulares de mamíferos, o termo fermentador deve ser entendido como biorreator, que são sistemas desenvolvidos para realizar um bioprocesso, apresentando um ambiente propício ao crescimento celular e à síntese do bioproduto de interesse; XIX - Gene: sequência de DNA que codifica uma ou mais proteínas; XX - Gerenciamento de Risco da Qualidade (GRQ): processo sistemático para avaliação, controle, comunicação e revisão dos riscos para a qualidade do produto ao longo do seu ciclo de vida. XXI - Instalação multiprodutos: instalação que fabrica, simultaneamente ou em modo de campanha, uma gama de diferentes substâncias e produtos e dentro da qual as sequências de equipamentos podem, ou não, ser dedicados a substâncias ou produtos específicos; XXII - Materiais que entram em contato direto com o PTA durante a fabricação e armazenamento: recipientes de processamento (por exemplo, fermentadores, frascos e placas de cultura de células, sistemas de bolsa de sangue, equipamento ou dispositivo de uso único usado em plataformas de fabricação automatizadas, grânulos para técnicas de separação, materiais de coluna cromatográfica), crio-recipientes para armazenamento e material de embalagem primária; XXIII - Material biológico: material cuja substância é produzida ou extraída de uma fonte biológica e que necessita de uma combinação de ensaios físico-químico- biológicos para a sua caracterização, juntamente com o processo de produção e o seu controle; XXIV - Material de partida: material utilizado na produção do produto de terapia avançada e que faça parte do produto final, incluindo os de origem biológica e não biológica, tais como células ou tecidos retirados de um doador, suportes e matrizes ou biomateriais combinados com células manipuladas; XXV - Matéria-prima: todos os materiais que entram em contato direto com o produto durante o processo de fabricação, mas não necessariamente fazem parte da formulação final; XXVI - Matriz ou scaffold: suporte, veículo de entrega ou matriz que pode fornecer estrutura ou facilitar a migração, ligação ou transporte de células ou moléculas bioativas; XXVII - Nível de biossegurança (NBS): condições de contenção necessárias para manusear com segurança organismos de diferentes níveis de periculosidade, do NB-1 (risco mais baixo, menos suscetíveis de causar doenças humanas) a NB-4 (maior risco, causando doenças graves e com a probabilidade de disseminação e ausência de profilaxia ou tratamento eficazes); XXVIII - Organismo geneticamente modificado (OGM): organismo, com exceção de seres humanos, no qual o material genético foi alterado de uma forma que não ocorre naturalmente por acasalamento e/ou recombinação natural; XXIX - Parâmetro Crítico de Processo ou PCP (do inglês, CPP - Critical Process Parameter): parâmetro de processo cuja variabilidade tem impacto em um Atributo Crítico da Qualidade (ACQ) e, portanto, deve ser monitorado ou controlado para garantir que o processo produza a qualidade desejada; XXX - Perfil de Qualidade Alvo do Produto ou PQAP ( do inglês, QTPP - Quality Target Product Profile): resumo prospectivo das características de qualidade de um produto que idealmente serão alcançadas para garantir a qualidade desejada, levando em consideração a segurança e eficácia do produto; XXXI - Pessoa Delegada: : Responsável Técnico ou outra pessoa formalmente designada reconhecida pelo Sistema da Qualidade Farmacêutica como tendo a formação e a experiência científica e técnica necessárias para assegurar que os lotes de PTA estão em conformidade com o registro ou a autorização de ensaio clínico, sendo a responsável final pela liberação dos produtos; XXXII - Plasmídeo: é um DNA circular presente em células bacterianas e em alguns outros microrganismos com capacidade para se replicar independentemente de DNA cromossomal; XXXIII - Produto de engenharia tecidual: produto biológico constituído por células organizadas em tecidos ou órgãos que apresenta propriedades que permitam regenerar, reconstituir ou substituir um tecido ou órgão humano, na presença ou não de suporte estrutural constituído por material biológico ou biocompatível, que tenha sido submetido a manipulação extensa; ou desempenhe no receptor função distinta da desempenhada no doador; XXXIV - Produto de terapia avançada: categoria especial de medicamentos novos que compreende o produto de terapia celular avançada, o produto de engenharia tecidual e o produto de terapia gênica; XXXV - Produto de terapia avançada combinado: produto de terapia avançada que incorpora, como parte integrante do produto, um ou mais produtos para saúde (dispositivos médicos) no qual a sua parte celular, contendo células ou tecidos viáveis ou não, tenham ação farmacológica, imunológica ou metabólica considerada como primária ou principal quando comparada ao produto para saúde; XXXVI - Produto de terapia celular avançada: produto biológico constituído por células que possui a finalidade de obter propriedades terapêuticas, preventivas ou de diagnóstico, por meio de seu modo de ação principal de natureza metabólica, farmacológica e/ou imunológica, para uso autólogo ou alogênico em humanos, sendo que (a) tenha sido submetido a manipulação extensa; e/ou (b) desempenhe no receptor função distinta da desempenhada no doador; XXXVII - Produto de terapia gênica: produto biológico cujo componente ativo contenha ou consista em ácido nucléico recombinante, podendo ter o objetivo de regular, reparar, substituir, adicionar, deletar ou editar uma sequência genética e/ou modificar a expressão de um gene, com vistas a resultado terapêutico, preventivo ou de diagnóstico; XXXVIII - Responsável Técnico do serviço de hemoterapia, do banco de tecidos ou do centro de processamento celular: para fins desta IN é o responsável pela qualidade e segurança do material de partida fornecido para o fabricante do PTA; XXXIX - Sementes de vírus mestre: como BCM, mas para vírus; XL - Serviço de Hemoterapia: para fins desta IN, estabelecimento autorizado pela vigilância sanitária para realizar o processamento (manipulação mínima) do sangue ou hemocomponentes como material de partida ou matéria-prima de origem humana destinados à fabricação do PTA; XLI - Sistema fechado: sistema de produção em que um componente ativo ou produto não é exposto ao ambiente imediato durante a fabricação; XLII - Transferência gênica: processo de transferência de um gene para células, envolvendo um sistema de expressão gênica contido em um sistema de entrega denominado como vetor, que pode ser de origem viral ou não viral; XLIII - Transgênico: organismo que contém um gene exógeno em sua composição genética normal para a expressão de produtos biológicos de interesse terapêutico; XLIV - Vetor: um veículo ou agente de transmissão que leva informação genética de uma célula ou organismo para outro, como, por exemplo, plasmídeos, lipossomas e vírus; XLV- Vetor viral: vetor derivado de um vírus e modificado por meio de técnicas de biologia molecular de forma a reter alguns, mas não todos, os genes do vírus parental, conservando sua característica de carrear material genético para células-alvo; XVI- Vetor viral de replicação competente: vetor viral com capacidade de se multiplicar, devido à presença dos genes responsáveis pela capacidade de replicação do vírus; XLVII- Vetor viral de replicação incompetente: vetor viral cujos genes responsáveis por sua capacidade de replicação foram deletados; XLVIII- Vetor viral de replicação limitada/defeituosa/ condicional: vetor viral com capacidade reduzida de replicação, sendo direcionado a um tecido específico ou tipo de célula-alvo, com a integração planejada necessária para garantir sua eficácia clínica; XLIX- Zoonose: doenças dos animais que podem ser transmitidas ao homem. §1o Na hipótese do inciso XVI, as exigências do cumprimento das Boas Práticas de Fabricação se aplicam tanto ao local central, quanto aos locais satélites. §2o A fabricação descentralizada definida no inciso XVI não se configura terceirização de etapas da produção. CAPÍTULO II DISPOSIÇÕES GERAIS À FABRICAÇÃO DE PRODUTOS DE TERAPIA AVANÇADA Art. 9º Ações alternativas às descritas nesta IN podem ser adotadas de forma a acompanhar o avanço tecnológico ou atender as necessidades específicas de determinado produto, desde que essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade do produto seja assegurada. Art. 10 Para fins desta IN, quando o termo "Fabricante" é usado, a menos que especificado de outra forma, este também se aplica ao "Patrocinador" para PTA investigacional, de acordo com o dossiê de anuência do ensaio clínico. Seção I Regras Gerais Art. 11 Para materiais biológicos que não possam ser esterilizados, o processamento deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução de contaminantes. Parágrafo único. Devem ser adotadas, sempre que possível, medidas que reduzam significativamente o risco de contaminação acidental e contaminação cruzada durante a fabricação de PTA, tais como medidas de controle e monitoramento ambiental, sistemas de limpeza e esterilização in situ, utilização de sistemas fechados e estéreis ou equipamentos estéreis descartáveis de uso único. Art. 12 O controle adequado das matérias-primas e materiais de partida, a caracterização do componente ativo e os testes de liberação de PTA acabados constituem requisitos obrigatórios do Controle de Qualidade (CQ). Parágrafo único. Os controles devem levar em consideração a variabilidade intrínseca do material biológico necessário para a fabricação do PTA, sendo os controles em processo de suma importância na fabricação de componentes ativos e PTA final. Art. 13 Os processos de fabricação precisam ser bem projetados e controlados para não adicionar mais variabilidade ao produto. Art. 14 O projeto dos processos, dos equipamentos, das instalações, das utilidades, das condições de preparação e adição de tampões e reagentes, da amostragem e do treinamento dos operadores são considerações importantes para minimizar eventos de contaminação. Art. 15 As especificações do produto estabelecidas em monografias farmacopeicas, dossiê de desenvolvimento clínico e registro sanitário é que determinarão até qual estágio de fabricação as substâncias e os materiais devem ser estéreis ou podem apresentar determinado nível definido de carga biológica. Seção II Sistema da Qualidade Farmacêutica Art. 16. Os Produtos de Terapias Avançadas não podem ser comercializados ou fornecidos para uso terapêutico antes de uma Pessoa Delegada ter assegurado que cada lote de produção foi produzido e controlado de acordo com os requisitos já especificados na documentação aprovada do dossiê de desenvolvimento clínico ou do registro, ou em quaisquer outros regulamentos relevantes para a produção, controle e liberação do produto. Parágrafo único. Os artigos 136 a 137 desta IN são aplicáveis à liberação excepcional de produtos fora das especificações e os artigos 138 a 144 são aplicáveis à liberação de produtos com prazo de validade curto. Seção III Gerenciamento de Risco de Qualidade (GRQ) Art. 17. As Boas Práticas de Fabricação se aplicam a todos os estágios do ciclo de vida do produto de terapia avançada, desde a fabricação do produto investigacional, a transferência de tecnologia e a fabricação comercial, até a descontinuação do produto. Art. 18. Os princípios de GRQ se aplicam aos PTA devido sua fabricação envolver processos e materiais biológicos que podem apresentar variabilidade inerente, de modo que o alcance e a natureza dos subprodutos podem ser variáveis. Art. 19. Os princípios de GRQ devem ser utilizados para desenvolver a estratégia de controle em todas as fases de fabricação, de modo a minimizar a variabilidade e a reduzir a chance de contaminação e contaminação cruzada. Seção IV Pessoal Art. 20. Todo pessoal que desenvolva atividades nas áreas onde os PTA são fabricados e testados, incluindo os que se dedicam à limpeza, a manutenção ou ao controle de qualidade, deve receber treinamento inicial e regular, específico para os produtos fabricados e relativo ao seu trabalho, incluindo quaisquer medidas específicas de segurança do produto, de pessoal e do meio ambiente. Art. 21. Quaisquer alterações no estado de saúde dos funcionários, que possam afetar negativamente a qualidade do produto, devem impedir o trabalho na área de produção e ser registrado de forma apropriada nos documentos da qualidade. §1º O monitoramento da saúde dos funcionários deve ser proporcional ao risco, com orientação médica específica aos envolvidos com substâncias ou organismos perigosos e potencialmente perigosos. §2º O pessoal envolvido na produção, manutenção, nos testes e nas auditorias deve estar submetido às regras previstas nos respectivos programas de saúde ocupacional do fabricante, conforme normas de saúde do trabalhador. Art. 22. Apenas pessoal devidamente paramentado com vestimenta e equipamentos de proteção individual (EPI) esterilizados e adequados às operações a serem realizadas, devem ter acesso às áreas de fabricação, de modo que vestimenta e EPIs não sejam uma fonte de contaminação. Art. 23. Nos ambientes onde for necessário minimizar a ocorrência de contaminação cruzada, deve-se impor restrições à circulação de todo o pessoal, incluindo o pessoal do controle de qualidade, da equipe de manutenção e da limpeza, com base nos princípios GRQ.