DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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A contaminação cruzada deve ser evitada para todos os produtos, por meio do projeto e operação apropriados nas instalações de fabricação. §1º As medidas para prevenir a contaminação cruzada devem ser proporcionais aos riscos. §2º Os princípios de GRQ devem ser utilizados para avaliar e controlar os riscos. Art. 26. Pode ser necessário dedicar instalações e equipamentos para as operações de fabricação e embalagem, dependendo do nível de risco apresentado por alguns PTA e materiais envolvidos na produção, de forma a controlar esses riscos. Art. 27. A fabricação de PTA que apresente riscos que não possam ser controlados adequadamente por medidas operacionais e/ou técnicas deve ser realizada em áreas segregadas. Art. 28. A produção simultânea de dois (2) ou mais tipos de PTA ou lotes diferentes do mesmo produto, na mesma área, é permitida desde que o controle operacional e/ou técnico sejam adequados, quando justificado pelos princípios de GRQ aplicados em toda a sequência das etapas de fabricação. §1º O uso de mais de um isolador fechado ou outros sistemas fechados na mesma sala e ao mesmo tempo é aceitável, desde que sejam tomadas medidas de mitigação de riscos apropriadas para evitar contaminação cruzada ou misturas de materiais. §2º No caso em que múltiplos isoladores são utilizados para processar diferentes vetores virais dentro de uma mesma sala, é necessário garantir que haja exaustão de ar de 100% da sala e das instalações, sem recirculação, e em situações em que haja produção simultânea de vetores virais, deve-se providenciar um sistema de manuseio de resíduos fechado, separado e unidirecional. §3º A possibilidade de utilizar mais de uma cabine de segurança biológica (CSB) na mesma sala só é aceitável se medidas técnicas e organizacionais eficazes forem implementadas para separar as atividades. §4º A utilização simultânea de mais de uma CSB acarreta riscos adicionais e, portanto, deve- se demonstrar que as medidas implementadas são eficazes para evitar riscos à qualidade do produto e eventuais trocas e misturas, justificada com base nos princípios de GRQ. §5º É permitido o uso de múltiplos sistemas fechados na mesma área desde que demonstrado um estado de vedação adequado. Art. 29. As medidas e os procedimentos necessários para contenção de contaminação, para o meio ambiente e para operador, não devem entrar em conflito com aqueles para a qualidade do produto. Art. 30. Precauções específicas devem ser tomadas no caso de atividades de fabricação envolvendo determinados vetores virais, tais como, vírus oncolíticos, vetores de replicação competente, as quais devem ser segregadas com base em estratégias de controle de contaminação (ECC) documentadas e nos princípios de GRQ. §1º O fabricante deve justificar o nível de segregação exigido com base em estratégias de controle de contaminação (ECC) e pelos princípios do GRQ. §2º Os resultados do processo de gestão de riscos devem determinar a necessidade e a extensão na qual as instalações e os equipamentos devem ser dedicados a um determinado produto. §3º A incubação e/ou armazenamento simultâneo de vetores de replicação competentes, de produtos com vetores de replicação competentes ou de materiais ou produtos infectados, em conjunto com outros materiais ou produtos, não é aceitável. Art. 31. As unidades de tratamento de ar devem ser projetadas, construídas e mantidas para minimizar o risco de contaminação cruzada entre diferentes áreas de fabricação e podem precisar ser dedicadas para uma determinada área. §1º O uso de sistemas de ar de passagem única deve ser considerado com base nos princípios de GRQ. §2º Se materiais tiverem que ser medidos ou pesados durante o processo de produção, pequenos estoques podem ser mantidos na área de produção por um período especificado, durante a fabricação do lote ou campanha, e com base em critérios definidos nos documentos da qualidade. Art. 32. As áreas de pressão positiva devem ser usadas para processar produtos estéreis, mas a pressão negativa em áreas de manipulação de microrganismos críticos é aceitável por motivos de contenção. Parágrafo único. Quando áreas de pressão negativa ou CSB são utilizados para processamento asséptico de materiais que representam algum risco, como patógenos, elas devem ser circundadas por uma zona limpa de pressão positiva de grau apropriado. Art. 33. As cascatas de pressão devem ser claramente definidas e monitoradas continuamente com configurações de alarme adequadas, conforme definido no regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis. Parágrafo Único. Nessas áreas, as medidas postas em prática para evitar a liberação de material no ambiente circundante não devem comprometer o nível de garantia de esterilidade do produto e vice-versa. Art. 34. Os filtros de ventilação que estão diretamente ligados à esterilidade do produto, como aqueles que mantém a integridade de um sistema fechado, devem ser hidrofóbicos, monitorados durante o uso e validados para sua vida útil programada, baseando-se na realização de testes de integridade, em intervalos apropriados, com base nos princípios GRQ aplicáveis. §1º Se o monitoramento de pressão ou teste de integridade não for tecnicamente viável para o sistema de filtro, as informações fornecidas pelo fornecedor dos filtros podem ser consideradas para aprovação. §2º Os casos descritos no parágrafo anterior devem ser levados em consideração na ECC como um fator de risco adicional, especialmente para PTA de prazo de validade curto, onde os testes de qualidade microbiológica não estão disponíveis no momento da liberação do lote antes da administração do produto. Art. 35. Os sistemas de drenagem devem ser projetados de forma a permitir efetiva neutralização e descontaminação dos efluentes, objetivando a minimização do risco de contaminação cruzada e contaminação ambiental. Art. 36. O grau de controle ambiental para evitar contaminação por partículas e contaminação microbiana das instalações de produção deve ser adaptado ao tipo de produto e à etapa de produção, levando em consideração o nível potencial de contaminação dos materiais de partida e os riscos para o produto. Art. 37. O programa de monitoramento ambiental microbiológico deve ser complementado pela inclusão de métodos para detectar a presença de microrganismos específicos como, por exemplo, organismo hospedeiro, leveduras, fungos filamentosos, anaeróbios, entre outros, conforme indicado pelos princípios de GRQ. Art. 38. Na etapa de produção em sistemas abertos, com exposição do produto ao ambiente imediato da sala sem um subsequente processo de inativação microbiana (por exemplo, durante adições de suplemento, meio de cultivo, tampões), o ambiente deve apresentar condições adequadas de acordo com o regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis e demais regulamentos aplicáveis. Parágrafo único. A manipulação asséptica a que se refere o caput do artigo deve ser realizada em ambiente de Grau A circundado por Grau B. Art. 39. O programa de monitoramento ambiental deve incluir testes e monitoramento de partículas não viáveis, partículas viáveis e diferenciais de pressão do ar. §1º Os locais de monitoramento devem ser determinados levando em consideração os princípios de GRQ. §2º O número de amostras, volume e frequência de monitoramento, limites de alerta e limites de ação devem ser apropriados levando em consideração os princípios de GRQ. §3º Os métodos de amostragem não devem representar risco de contaminação para as operações de fabricação. §4º Quando for necessário o controle durante o processo, a temperatura e a umidade relativa devem ser monitoradas e todos os resultados do monitoramento ambiental devem ser avaliados. Art. 40. Em circunstâncias excepcionais, quando o produto se destinar ao tratamento de uma condição com risco à vida, em que não existam opções terapêuticas alternativas e um ambiente de fabricação apropriado não for disponível, um ambiente menos rigoroso do que o especificado neste regulamento pode ser aceitável para produção em sistemas abertos, desde que tal condição seja previamente aprovada pela Anvisa, por meio da demonstração que há benefício ao paciente que supere o risco significativo criado pela fabricação em ambientes menos rigorosos. Art. 41. Para produção em sistemas fechados, uma área de classificação inferior do que o Grau A em Grau B circundante pode ser aceitável com base no resultado de uma avaliação de GRQ. §1º O nível adequado de classificação e monitoramento do ar deve ser determinado levando em consideração os riscos específicos, considerando a natureza do produto, o processo de fabricação e o equipamento utilizado. §2º A GRQ deve ser utilizada para determinar se uma tecnologia suporta o monitoramento reduzido, em particular onde o monitoramento pode ser uma fonte de contaminação. §3º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau C circundante quando o processamento for realizado utilizando-se kits estéreis de uso único e descartáveis, ou quando do uso de plataformas de fabricação automatizadas fechadas, ou quando da incubação em frascos, bolsas ou fermentadores fechados, desde que sejam adotadas as medidas para prevenir risco de contaminação microbiana e cruzada. §4º Pode ser aceitável a fabricação de produtos em Grau D circundante, caso seja possível determinar que o sistema fechado permaneça íntegro durante todo o seu uso. §5º Atenção especial deve ser dada caso os materiais sejam posteriormente transferidos para uma área limpa de grau superior. §6º Os requisitos do regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis relativos ao sistema fechado devem ser considerados. §7º Em circunstâncias excepcionais, é permitida a realização de etapa de fabricação em instalações que não estejam sob controle direto do fabricante ou do detentor do registro, desde que seja aprovada pela Anvisa com a demonstração de que o processo esteja validado e com as responsabilidades de cada parte definidas. Seção VI Dos Equipamentos Art. 42. Os equipamentos utilizados na produção do PTA não devem representar um risco à qualidade do produto. §1º As partes do equipamento que entram em contato com o produto não devem reagir, absorver ou ceder componentes ao produto, a ponto de afetar a sua qualidade ou segurança. §2º Se forem utilizados sistemas de uso único, o fabricante deve verificar o impacto no produto das partículas extraíveis, lixiviáveis e insolúveis derivadas desse sistema, conforme regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis, sobre sistemas de uso único. Art. 43. Quando necessário para minimizar o risco de contaminação cruzada, devem ser aplicadas restrições à movimentação dos equipamentos. §1º O equipamento não deve ser movido de áreas de alto risco de contaminação para outras áreas, ou entre áreas de alto risco, a menos que devidamente justificado, e neste último caso, devem ser aplicadas medidas adequadas para mitigar, monitorar e controlar o risco de contaminação cruzada. §2º O status de qualificação do equipamento movido também deve ser considerado. §3º Se mesmo após as revisões técnicas ou da engenharia a realocação do equipamento for inevitável, o risco deve ser avaliado de acordo com os princípios de GRQ, mitigado e monitorado para garantir uma estratégia eficaz de controle de contaminação cruzada. Art. 44. O equipamento utilizado durante o manuseio de organismos vivos e células, incluindo aqueles para amostragem, deve ser projetado para evitar qualquer contaminação durante o processamento. Art. 45. A contenção primária deve ser projetada e testada periodicamente para garantir a prevenção dos vazamentos de agentes biológicos para o ambiente de trabalho imediato. Art. 46. Os sistemas eletrônicos utilizados para apoiar o processo de fabricação do produto devem ser qualificados de acordo com os regulamentos que dispõem sobre as Boas Práticas de Fabricação de Sistemas Computadorizados utilizados na fabricação de medicamentos. Art. 47. Quaisquer testes analíticos realizados em materiais ou amostras não empregados diretamente na produção, porém com informações que são utilizadas no processo de fabricação do produto de terapia avançada, por exemplo, o sequenciamento genético do paciente, devem ser validados Parágrafo único. O equipamento analítico utilizado deve ser qualificado antes do uso. Seção VII Documentação Subseção I Especificações Art. 48. Para garantia de nível apropriado de controle e supervisão, incluindo qualidade microbiológica, as especificações para materiais de partida e matérias-primas de PTA podem necessitar de documentação adicional sobre fonte, origem, cadeia de distribuição, método de fabricação e controles aplicados. Art. 49. Alguns produtos podem exigir uma definição específica de quais materiais constituem um lote de fabricação. Subseção II Rastreabilidade Art. 50. A rastreabilidade completa é necessária quando células ou tecidos humanos são utilizados, sendo aplicável a todas as matérias-primas, materiais de partida e quaisquer substâncias que entram em contato com estas células ou tecidos, desde o momento da coleta até a confirmação do recebimento dos PTA para uso, devendo-se manter a privacidade dos indivíduos, doadores e pacientes, e a confidencialidade das informações relacionadas à saúde. Art. 51. Para os materiais de partida de origem biológica, devem ser mantidas informações sobre o estabelecimento fornecedor, a origem das células, tecidos, vírus ou, conforme o caso, a identificação da linhagem celular, banco de células mestre e lote semente. Art. 52. Deve ser criado um sistema que possibilite o rastreamento bidirecional das células e tecidos empregados na fabricação dos PTA desde a doação, passando pela fabricação, até a entrega do produto acabado ao paciente. Parágrafo único. O sistema a que se refere o caput pode ser manual ou informatizado e deve ser utilizado durante todo o ciclo de vida da fabricação, tanto de lotes de ensaios clínicos quanto de lotes comerciais. Art. 53. Os registros de rastreabilidade devem ser mantidos como documentos auditáveis e inequivocamente vinculados ao registro do lote correspondente. Art. 54. O sistema de armazenamento de dados rastreáveis deve garantir um fácil acesso no caso de uma reação adversa no paciente. Art. 55. Os registros de rastreabilidade para qualquer PTA devem ser retidos por 30 anos após a data de validade do produto, a menos que especificado de outra forma pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador, e autorizado pela ANVISA. Parágrafo único. Os registros que tratam o caput deste artigo também se aplicam às informações que permitem a identificação do animal doador de células xenogênicas, quando estas são utilizadas como materiais de partida para PTA, a menos que seja especificado de outra forma no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário de acordo com a legislação nacional vigente. Art. 56. Cuidado especial deve ser aplicado para manter a rastreabilidade dos produtos alogênicos em casos que envolvam compatibilidade de doadores.