DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Quando tecidos ou células humanas, incluindo as células progenitoras hematopoiéticas, são utilizados como materiais de partida ou matéria-prima no processo de fabricação de PTA, devem-se cumprir os princípios de rastreabilidade estabelecidos nos regulamentos sobre as Boas Práticas em Células e Boas Práticas em Tecidos Humanos para uso terapêutico e pesquisa clínica, bem como as diretrizes de Biovigilância. Seção VIII Produção Art. 59. Os PTA devem estar em conformidade com as regulamentações nacionais aplicáveis sobre a minimização do risco de transmissão de agentes da encefalopatia espongiforme transmissível (EET). Art. 60. A segurança dos vetores virais de produto de terapia gênica (PTG) deve ser garantida por meio de sistemas que assegurem a qualidade dos materiais de partida e das matérias primas utilizadas durante o processo de produção, incluindo banco de células e estoques de sementes virais. Art. 61. As condições e técnicas para manipulação, coleta e transferência de amostras envolvendo vetores virais de replicação competente ou materiais de doadores infectados devem prevenir a sua liberação ao ambiente. Art. 62. Em todas as fases do processamento, os materiais e produtos devem ser protegidos contra contaminação microbiana e qualquer outro tipo de contaminação. §1º Devem ser implementadas estratégias apropriadas de controle e monitoramento de contaminação, conforme descrito na Seção V do Capítulo II desta IN. §2º Deve ser dada atenção especial ao risco de contaminação cruzada entre preparações de células de diferentes doadores e de doadores com diferentes marcadores positivos para as infecções transmissíveis. Art. 63. O uso de antimicrobianos pode ser necessário para reduzir a carga biológica associada à obtenção de tecidos e células vivos, no entanto, seu uso não substitui a necessidade de fabricação asséptica. §1º Quando antimicrobianos são utilizados, seu uso deve ser registrado e devem ser removidos o mais rápido possível, a menos que haja previsão da sua presença no produto acabado, conforme especificado no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário. §2ºDeve-se garantir que os antimicrobianos não interfiram com nenhum teste de contaminação microbiana ou teste de esterilidade do produto. Art. 64. Ao estabelecer um programa para operações de embalagem primária e secundária, atenção especial deve ser dada para minimizar o risco de contaminação cruzada, misturas ou substituições. Art. 65. Os requisitos de esterilidade ou de baixa carga biológica devem ser cumpridos e estratégias de segregação devem ser aplicadas. Art. 66. Se sistemas fechados forem usados para a produção de PTA, verificações devem ser realizadas para garantir que todas as peças do equipamento estejam conectadas de maneira correta para garantir a integridade do sistema. §1º Atenção especial deve ser dada à aplicação dessas verificações a sistemas automatizados. §2º A integridade do equipamento de uso único deve ser verificada com a frequência adequada antes do uso e potencialmente após o uso, considerando os testes realizados por fornecedores e com base nos princípios de GRQ. §3º A integridade do equipamento deve ser verificada antes e depois da limpeza e esterilização. Art. 67. Um sistema não é mais considerado fechado quando os materiais são adicionados ou retirados sem técnicas assépticas. Art. 68. Uma estratégia de controle deve estar implementada para matrizes, suportes e equipamentos associados ao equipamento de cromatografia, quando este é usado na fabricação em campanha e em instalações multiprodutos. §1º A reutilização da mesma matriz cromatográfica em diferentes estágios de processamento não é recomendada devido ao risco de contaminação por transferência. §2º Qualquer reutilização desta matriz ou de outros materiais deve ser apoiada por dados de validação apropriados. §3º Os critérios de aceitação, condições operacionais, métodos de regeneração, vida útil e métodos de higienização ou esterilização das colunas de cromatografia devem estar definidos. Subseção I Identificação Art. 69. As etiquetas aplicadas aos recipientes, equipamentos ou instalações devem ter informações claras, bem definidas e no formato acordado pelo fabricante. Parágrafo único. Cuidados devem ser tomados na preparação, impressão, armazenamento e aplicação de etiquetas e rótulos, incluindo qualquer texto determinado para paciente específico ou produto autólogo. Art. 70. Produtos que contenham células ou tecidos humanos devem conter nos rótulos todas as informações relevantes necessárias ao fornecimento de rastreabilidade total. Art. 71. No caso de produtos autólogos, o identificador único do doador/paciente e a declaração "somente para uso autólogo" devem ser indicados na embalagem externa ou, quando não houver embalagem externa, na embalagem primária. Art. 72. Abordagens ou medidas alternativas de identificação serão permitidas, desde que o risco de administração errônea do produto seja adequadamente mitigado. Parágrafo único. Para o PTA investigacional alvo de cegamento, o requisito de descrever "uso autólogo" pode ser substituído por um código de barras ou um mecanismo equivalente alternativo que garanta este cegamento e a segurança do paciente. Subseção II Conservação Art. 73. Requisitos específicos em criopreservação como, por exemplo, taxa de variação de temperatura durante o congelamento ou descongelamento devem ser adequadamente avaliados. §1º O tipo de câmara de armazenamento, o posicionamento e o processo de recuperação devem minimizar o risco de contaminação cruzada, manter a qualidade dos produtos e facilitar sua recuperação precisa. §2º Devem existir procedimentos documentados para o manuseio e armazenamento seguros de produtos que apresentem marcadores laboratoriais de agentes patogênicos positivos ou reagentes. Art. 74. A adequação do material de embalagem selecionado deve ser considerada. §1º Devem ser verificadas a adesividade, a durabilidade e a legibilidade do texto impresso nos rótulos usados em embalagens armazenadas em temperaturas ultrabaixas (-60 °C ou menos). §2º Uma abordagem holística deve ser implementada para minimizar o risco de comprometimento da integridade do fechamento do recipiente que pode ocorrer durante o armazenamento em temperaturas ultrabaixas. §3º Dados baseados em evidências devem ser gerados para apoiar a seleção dos componentes apropriados da embalagem primária e a qualificação do processo de fechamento do recipiente. Subseção III Prevenção de Contaminação Cruzada na Produção Art. 75. Deve ser utilizado um processo de GRQ, baseado em evidências, para avaliar e controlar os riscos de contaminação cruzada apresentados pelos produtos fabricados, considerando os seguintes fatores: I - os vetores utilizados e a possibilidade de ocorrência de vírus de replicação competente, incluindo diferentes níveis de riscos derivados do uso de vetores de replicação limitada, replicação deficiente, replicação condicional e replicação incompetente. II- o projeto e o uso de instalações e equipamentos; III - o fluxo de pessoal e material; IV -os controles microbiológicos e de outros agentes adventícios; V - as características dos materiais de partida, dos componentes ativos e das matérias-primas; VI - as características do processo; VII - as condições de sala limpa; VIII - os processos de limpeza; e IX - a capacidade analítica relativa aos limites relevantes estabelecidos a partir da avaliação dos produtos. Art. 76. O resultado de GRQ deve ser a base para determinar o fluxo de trabalho do processo produtivo e até que ponto as instalações e equipamentos devem ser dedicados ou os sistemas de uso único devem ser utilizados para um produto específico. §1º As determinações podem incluir a dedicação de peças específicas que entrem em contato com o produto ou a dedicação de toda a instalação fabril. §2º Pode ser aceitável confinar as atividades de produção em área autônoma e segregada dentro de uma instalação multiprodutos, quando justificado. §3º Os resultados devem ser analisados em conjunto com uma estratégia de controle de contaminação (ECC). Art. 77. Os métodos usados para esterilização, desinfecção, remoção ou inativação viral devem ser validados. Parágrafo único. Nos casos em que um processo de remoção ou inativação viral seja realizado durante a fabricação, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de recontaminação. Art. 78. Um plano de emergência para lidar com a liberação acidental de organismos viáveis deve ser implementado, abordando métodos e procedimentos de contenção, proteção de operadores, limpeza, descontaminação e retorno seguro ao uso. Art. 79. Derramamentos acidentais, especialmente de organismos vivos, devem ser tratados com rapidez e segurança, e as medidas de descontaminação devem estar disponíveis para cada organismo ou grupos de organismos relacionados de acordo com o processo de GRQ. Parágrafo único. As medidas de descontaminação devem ser validadas quanto à eficácia. Art. 80. Se houver contaminação evidente por derramamentos ou aerossóis ou se um organismo potencialmente perigoso estiver envolvido, materiais de produção e controle, incluindo documentos em papel devem ser adequadamente desinfetados ou as informações devem ser transferidas para outros meios. Parágrafo único. Uma avaliação do impacto sobre os produtos na área afetada também deve ser realizada. Art. 81. Os riscos de contaminação cruzada devem ser avaliados considerando as características do produto bem como a possibilidade de esterilização e o processo de fabricação. Parágrafo único. Para PTA que não podem ser esterilizados, qualquer processamento aberto deve ser conduzido assepticamente para minimizar a introdução de contaminantes. Art. 82. Em todas as etapas de fabricação que podem levar à formação indesejada de aerossóis, medidas de mitigação adequadas devem ser implementadas para evitar contaminação cruzada, com precauções especiais ao trabalhar com materiais infecciosos. Art. 83. Devem ser implementadas medidas adequadas para prevenir a contaminação cruzada frente aos riscos identificados, incluindo dentre outras medidas organizacionais: I- instalações segregadas, II - dedicação da instalação fabril ou uma área de produção autônoma em campanha (separação no tempo), seguida de processo de limpeza validada, III - uso de "sistemas fechados" para processamento e para transferência de material ou produto entre equipamentos de processamento individual, IV - uso de antecâmaras e cascata de pressão para confinar o contaminante potencial transportado pelo ar dentro de uma área especificada, V - utilização de sistemas de uso único. §1º Inclui-se como medida organizacional mencionadas no caput deste artigo: I- dedicar certas partes do equipamento a um determinado tipo de produto com um perfil de risco específico, II - manter vestimentas de proteção específicas nas áreas de processamento de produtos com alto risco de contaminação, III- implementar medidas adequadas para o manuseio de resíduos, água de enxágue contaminada e roupas sujas, IV - impor restrições à circulação de pessoal não autorizado. §2º Inclui-se na adequação dos procedimentos de limpeza: I - adaptar o procedimento de limpeza às características específicas do produto e do processo de fabricação; II - determinar os procedimentos de limpeza e descontaminação, incluindo as suas frequências, baseado em avaliação de risco; III - determinar, minimamente, os procedimentos de limpeza e descontaminação adequados entre cada lote; e IV - validar todos os procedimentos de limpeza e descontaminação. Subseção IV Validação Art. 84. Durante a validação do processo de fabricação devem ser implementadas estratégias para obter o máximo de conhecimento do processo produtivo, considerando a disponibilidade de quantidades limitadas de tecidos ou células. Art. 85. Os estudos de validação devem ser conduzidos de acordo com os procedimentos definidos pelo fabricante e os resultados e conclusões devem ser registrados. Art. 86. Para PTA investigacionais ou registrados, todos os processos assépticos e de esterilização, bem como a inativação ou remoção de vírus, devem ser validados e a eficácia dos métodos de desinfecção comprovada. Art. 87. Os PTA investigacionais fabricados para ensaios clínicos exploratórios e aqueles em fase inicial (fase 1 e fase 1/2) devem ser validados proporcionalmente ao conhecimento e ao risco associado à respectiva fase de desenvolvimento. Art. 88. Para todas as fases de estudos clínicos, os princípios delineados nas Boas Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Experimentais devem ser aplicados. Art. 89. As simulações do processo asséptico devem ser realizadas como parte da validação inicial e repetidas posteriormente a cada seis meses, de acordo com o regulamento que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis. §1º No caso de produção eventual em que o intervalo entre a produção de dois (2) lotes for maior que seis (6) meses e menor que um ano, é aceitável que o teste de simulação do processo asséptico seja feito antes da fabricação do próximo lote, desde que os resultados do teste de simulação estejam disponíveis antes do início da produção. Art. 90. Quaisquer desvios das abordagens anteriormente descritas para simulação de processos assépticos devem ser totalmente justificados pelos princípios de GRQ, considerando todos os aspectos da natureza do produto, qualidade do produto e segurança do paciente. Art. 91. O uso de material substituto durante a validação do processo pode ser aceitável quando há escassez dos materiais de partida. Parágrafo único. A representatividade do material de partida substituto deve ser avaliada, incluindo idade do doador, estado de saúde do doador, fonte anatômica, tipo de célula utilizada ou uso de células com número de passagem superior ao previsto nas especificações do produto. Art. 92. Sempre que possível, deve-se complementar o uso de materiais substitutos com amostras dos materiais de partida reais, principalmente em aspectos chaves da fabricação.