DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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Antes de configurar o processo de fabricação e sempre que uma mudança nas matérias-primas e nos excipientes for implementada, um processo de GRQ deve avaliar o risco de contaminação dos materiais relevantes, bem como seu impacto em todo o processo de fabricação e no produto resultante. Parágrafo único. Medidas apropriadas devem ser postas em prática para reduzir os riscos à qualidade das matérias primas. Art. 98. Todos os materiais que entram em contato direto com o PTA durante a fabricação e armazenamento devem ser de qualidade comprovada. Parágrafo único. O risco de contaminação microbiológica deve ser também avaliado para sistemas de uso único. Art. 99. Somente materiais que tenham sido liberados pelo controle de qualidade e que estejam dentro do prazo de validade ou de reteste devem ser utilizados. §1º Quando os resultados dos testes necessários não estiverem disponíveis, pode ser permitido processar materiais antes que os resultados dos testes estejam disponíveis. §2º O risco de se usar um material potencialmente inadequado e seu impacto potencial em outros lotes deve ser claramente descrito e avaliado de acordo com os princípios de GRQ. §3º A liberação de um produto acabado está condicionada aos resultados satisfatórios desses testes. Art. 100. Deve ser realizada uma qualificação regular dos fornecedores de todos os materiais para confirmar que estão em conformidade com os requisitos de Boas Práticas de Fabricação. §1º Se uma auditoria local precisar ser realizada nas instalações de um fabricante ou distribuidor, esta deve ser definida com base nos princípios de GRQ. §2º As auditorias devem ser realizadas, obrigatoriamente, nos fornecedores de todos os materiais definidos como críticos para o processo de fabricação de acordo com seu Perfil de Risco do Produto (PRP). Art. 101. A aplicação dos princípios de GRQ à cadeia de abastecimento total é uma parte crítica do processo para compreender os riscos à qualidade dos materiais. §1º O detentor do registro sanitário deve definir o que constitui os componentes ativos do PTA, os materiais de partida, as matérias-primas e demais materiais, como sistemas de uso único, materiais de embalagem primária e quaisquer outros materiais em contato direto com o produto durante a fabricação, por meio do Perfil de Risco do Produto (PRP). §2º O Perfil de Risco do Produto deve ser usado para justificar os níveis de controle que se aplicam a materiais individuais. §3º Para estabelecer o Perfil de Risco do Produto deve-se previamente determinar o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP)) e definir os Atributos Críticos da Qualidade (ACQ) e os Parâmetros Críticos do Processo (PCP) para o PTA. Art. 102. Para cada material utilizado, os riscos relacionados à qualidade, à segurança e à função devem estar identificados, desde sua origem até sua incorporação no produto acabado, devendo-se considerar, dentre outros: I - potencial de encefalopatia espongiforme transmissível; II - potencial de contaminação viral; III - potencial para contaminação microbiológica ou por endotoxina; IV - potencial, em geral, para qualquer impureza originária das matérias-primas ou gerada como parte do processo; V- garantia de esterilidade para materiais declarados estéreis; VI - potencial para quaisquer impurezas introduzidas de outros processos, na ausência de equipamentos e/ou instalações dedicadas; VII - controle ambiental e condições de armazenamento/transporte, incluindo gestão da cadeia de frio; quando couber, e VIII - estabilidade. §1º Com relação ao uso e a função de cada material, devem ser considerados: I - a forma farmacêutica e o uso do produto que contenha o material; II - a função do material na formulação do produto e, no caso de produto de terapia gênica, o impacto desse material na expressão gênica; III - o grau em que a função do produto final depende do material avaliado e o quão provável este pode ser controlado adiante no processo de fabricação posteriormente no processo de fabricação; IV - o tempo de preparo do material em relação ao tempo de administração do produto final; V - a quantidade de material, principalmente as implicações referentes a um tamanho de lote pequeno de produto final; VI - quaisquer defeitos ou adulterações fraudulentas na qualidade, em nível global ou local, relacionados ao material; VII - o impacto conhecido ou potencial no ACQ e PCP do PTA; e VIII - outros fatores conforme identificados ou conhecidos como relevantes para garantir a segurança do paciente. §2º O perfil de risco deverá ser avaliado e documentado com base na avaliação descrita nos parágrafos anteriores e o resultado utilizado para determinar o PRP. Art. 103. O fabricante deve estabelecer e documentar os elementos necessários para controlar e manter o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP). Art. 104. Uma vez que o PRP e as BPF apropriados tenham sido definidos, a revisão de risco contínua deve ser realizada por meio de mecanismos como: I - o controle dos defeitos ligados aos lotes dos respectivos materiais recebidos; II - o tipo e a gravidade de tais defeitos; III - o monitoramento e a análise de tendências da qualidade do material; IV- a observação de tendências em atributos de qualidade dos produtos; V- as mudanças organizacionais, processuais, técnicas ou de processos observadas no fabricante do material. Art. 105. O Perfil de Qualidade Alvo do Produto (PQAP) deve orientar o fabricante sobre quais controles são importantes e quais podem ser descartados. Art. 106. O fabricante deve ter uma estratégia de controle estabelecida que justifique o nível de testagem realizada para os materiais de partida recebidos. Art. 107. Atenção especial deve ser dada para evitar contaminação e minimizar a variabilidade dos materiais. Parágrafo único. As especificações relacionadas ao produto definem em qual estágio as substâncias e materiais podem ter um nível definido de biocarga ou necessitam ser estéreis. Art.108. Para produtos onde a esterilização final não é possível e a capacidade de remoção de subprodutos microbianos é limitada, deve-se dar importância ao processo de fabricação asséptica e aos controles necessários para a qualidade dos materiais. Art. 109. Quando o dossiê de desenvolvimento clínico ou registro sanitário permite um determinado tipo de contaminação e nível de biocarga, a estratégia de controle deve abordar os meios pelos quais estes parâmetros são mantidos dentro dos limites especificados. Art. 110. A seleção, a qualificação, a aprovação e a manutenção de fornecedores de materiais de partida, matérias-primas e outros materiais que entram em contato direto com os produtos durante a fabricação e armazenamento, juntamente com sua aquisição e aceitação, devem ser documentados como parte do sistema da qualidade farmacêutica. §1º O nível de supervisão deve ser proporcional aos riscos apresentados pelos materiais individuais, levando em consideração sua origem, processo de fabricação, complexidade da cadeia de suprimentos e o uso final do material no produto. §2º As evidências que embasaram a aprovação de material de cada fornecedor e os procedimentos adotados devem ser mantidas. §3º O pessoal envolvido nessas atividades deve ter um conhecimento atualizado dos fornecedores, da cadeia de abastecimento e dos riscos associados envolvidos. §4º Sempre que possível, esses materiais devem ser adquiridos diretamente do fabricante ou de um fornecedor aprovado pelo fabricante. Art. 111. Para materiais de partida de origem humana, o acordo entre o fabricante do PTA ou detentor do registro e o fornecedor, incluindo estabelecimentos de sangue, tecidos e células, deve conter disposições claras sobre transferência de informações entre as partes. §1º Esta transferência de informações inclui resultados de testes realizados pelo fornecedor, dados de rastreabilidade e informação sobre a saúde de doadores disponíveis antes e após o fornecimento do material e que pode ter um impacto na qualidade ou segurança do PTA fabricado. §2º O fabricante do PTA também deve fornecer informações relevantes referentes aos materiais biológicos dos doadores aos estabelecimentos fornecedores. Art. 112. As regulamentações nacionais aplicáveis à doação e à coleta de sangue e componentes, células, incluindo, células progenitoras hematopoiéticas e tecidos humanos destinados a fabricação do PTA, precisam ser cumpridas. Art. 113. Os requisitos de qualidade estabelecidos pelo fabricante no registro sanitário ou no dossiê de desenvolvimento clínico para materiais classificados como críticos durante o processo de GRQ, de acordo com o perfil PRP, devem ser discutidos e acordados com os fornecedores durante o ciclo de vida do produto. Parágrafo único. Os aspectos apropriados da produção, dos testes e controles, incluindo manuseio, rotulagem, embalagem e requisitos de distribuição, reclamações, recolhimento e procedimentos de rejeição devem ser documentados em um acordo formal de qualidade. Subseção VI Sangue, Tecidos e Células Humanas utilizados como Materiais de Partida Art. 114. Sangue, tecidos e células humanas utilizados como materiais de partida para PTA devem estar em conformidade com os regulamentos que dispõem sobre as Boas Práticas do Ciclo do Sangue, Boas Práticas de Tecidos e Boas Práticas em Células Humanas para uso terapêutico e pesquisa clínica. §1º Os estabelecimentos responsáveis pelas atividades descritas no caput desse artigo devem estar regularizados junto ao órgão de vigilância sanitária competente nacional, e quando couber, internacional. §2º Deve ser garantida a manutenção das condições assépticas dos processos relacionados às atividades descritas no caput deste artigo, desde a obtenção do material de partida até a fabricação e administração do PTA no paciente. §3º Quando sangue, tecidos e células humanas são importados, estes devem atender a padrões nacionais equivalentes de qualidade, segurança, rastreabilidade e notificação de eventos adversos. §4º Aos serviços de hemoterapia, Banco de Tecidos e Centros de Processamento Celular fornecedores de material de partida é permitida somente a manipulação mínima deste material. §5º Sangue, tecidos e células devem ser liberados pelo responsável técnico do estabelecimento fornecedor, antes do envio para o fabricante do PTA. §6º Os resultados dos testes de todos os tecidos/células fornecidos fornecidos devem estar disponíveis ao fabricante do PTA para que este realize adequada segregação e armazenamento do material. §7º Nos casos em que a fabricação do PTA deva ser iniciada antes da obtenção dos resultados de todos os testes de liberação do sangue, tecidos e células, esses materiais de partida podem ser enviados pelo serviço de hemoterapia, banco de tecidos ou pelo centro de processamento celular ao fabricante do PTA, desde que o fabricante do PTA demonstre que haja controles para evitar a contaminação cruzada com outros materiais de partida já liberados. §8º O transporte de sangue, tecidos e células para o local de fabricação deve ser definido por meio de acordo firmado entre as partes responsáveis. §9º Os locais de fabricação devem ter evidências documentais de conformidade com as condições de acondicionamento e transporte especificadas para sangue, tecidos e células. §10 Os requisitos de rastreabilidade devem ser mantidos desde a origem ou doação até o paciente, e vice versa, incluindo materiais em contato com esses tecidos e células. §11 A definição de tarefas e responsabilidades entre as partes deve constar em acordo técnico. Subseção VII Sistema de lote de sementes e banco de células Art. 115. Um sistema de lotes de sementes virais/banco de células mestre e de trabalho são recomendados se a produção de PTA alogênico envolver cultura celular ou propagação em embriões e animais, com a finalidade de prevenir a transferência indesejável de propriedades, decorrentes de subculturas repetidas ou múltiplas gerações. Art. 116. O número de gerações (duplicações e passagens) entre o lote semente ou banco de células, o componente ativo e o produto acabado deve ser consistente com as especificações do dossiê de desenvolvimento clínico ou registro sanitário aprovado. Art. 117. Como parte da gestão do ciclo de vida do produto, o estabelecimento de lotes semente e bancos de células deve ser realizado em circunstâncias comprovadamente apropriadas de BPF, devendo incluir um ambiente devidamente controlado para proteger o lote semente, o banco de células e o pessoal que os manuseia. §1º Durante o estabelecimento do lote semente e do banco de células, nenhum outro material vivo ou infeccioso deve ser manuseado simultaneamente na mesma área ou pelas mesmas pessoas. §2º Para todos os estágios anteriores ao estabelecimento do lote semente mestre ou geração do banco de células, os princípios de BPF podem ser aplicados. §3º A documentação deve estar disponível para fins de manutenção da rastreabilidade, incluindo informações relacionadas aos componentes empregados durante o desenvolvimento que tenham potencial impacto na qualidade e segurança do produto. Art.118. Após o estabelecimento dos bancos de células mestre e de trabalho e dos lotes semente mestre e de trabalho, procedimentos de quarentena e liberação devem ser seguidos, incluindo a caracterização e os testes adequados para contaminantes. Parágrafo único. A contínua adequação para uso deve ser demonstrada também pela consistência das características e da qualidade dos sucessivos lotes do produto final. Art.119. Evidências da estabilidade e recuperação dos lotes semente e bancos de células devem ser documentadas e os registros mantidos de forma a permitir a realização de avaliação crítica dos resultados e suas tendências. Art. 120. Os lotes de sementes e bancos de células devem ser armazenados e utilizados de forma a minimizar os riscos de contaminação ou alteração. Art. 121. As medidas de controle, baseadas em GRQ, para o armazenamento de diferentes sementes virais e/ou células na mesma área ou equipamento devem evitar trocas ou misturas levando em consideração a natureza infecciosa dos materiais para evitar contaminação cruzada. Art. 122. Considerando PTA à base de células, o número de alíquotas celulares obtido após a expansão celular pode não abranger todo o ciclo de vida do produto, assim, mudanças no armazenamento das células devem ser abordadas, no dossiê de registro ou de ensaio clínico, e serem baseadas por um protocolo de validação e comparabilidade, uma vez que a variabilidade entre doadores pode mudar o produto. Art. 123. Os recipientes de armazenamento de bancos de células e lotes de semente viral devem ser selados, claramente rotulados e mantidos em temperatura apropriada e controlada. §1º Um inventário de estoque desses bancos e lotes semente deve ser mantido. §2º A temperatura de armazenamento deve ser monitorada continuamente, com a frequência baseada nos princípios de GRQ.