DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

TEXTO OFICIAL · ÍNTEGRA

Documento assinado digitalmente conforme MP nº 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a Infraestrutura de Chaves Públicas Brasileira - ICP-Brasil. Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html, pelo código 05152023121800156 156 Nº 239, segunda-feira, 18 de dezembro de 2023 ISSN 1677-7042 Seção 1 §3º Quando utilizado, o nível de nitrogênio líquido deverá ser monitorado continuamente. §4º O desvio dos limites estabelecidos e as ações corretivas e preventivas tomadas devem ser registradas. Art. 124. É recomendável a divisão dos estoques e o seu armazenamento em locais diferentes, a fim de minimizar os riscos de perda total, e os controles em tais locais devem fornecer as garantias já descritas nesta seção. Parágrafo único. Uma vez que os recipientes sejam removidos do sistema de gerenciamento de lote semente ou do banco de células, esses recipientes não devem ser devolvidos ao estoque. Seção IX Controle de Qualidade Subseção I Geral Art. 125. Os testes de controle em processo devem ser realizados em estágios apropriados da produção para controlar as condições que são determinantes para a qualidade do produto acabado. Art. 126. A pessoa responsável pelo controle de qualidade deve assumir a responsabilidade pelo controle do componente ativo, matérias-primas, materiais de partida, materiais de embalagem primária e qualquer outro material que entre em contato direto com o produto durante a fabricação, bem como produtos para saúde (dispositivos médicos) utilizados em PTA, além de controlar a qualidade em todos os estágios de fabricação. Parágrafo único. No caso de produtos autólogos ou produtos alogênicos para os quais a compatibilidade do doador - receptor seja requerida, deve-se verificar a correspondência entre a origem do material de partida e o receptor (paciente). Art. 127. As amostras devem ser representativas do lote de materiais ou produtos dos quais são retiradas. §1º Outras amostras também podem ser retiradas para monitorar a parte que representa o pior caso de um processo. §2º O plano de amostragem utilizado deve ser devidamente justificado e baseado em uma abordagem de gerenciamento de risco. §3º Certos tipos de células podem estar disponíveis em quantidades limitadas e, quando permitido, estratégias de adaptação de testes e de retenção de amostras devem ser desenvolvidas e documentadas. Art. 128. Os recipientes para amostra devem conter uma etiqueta que indique o conteúdo, o número do lote, a data de amostragem e a identificação dos recipientes do quais as amostras foram retiradas. §1º Esses recipientes devem ser gerenciados de maneira a minimizar o risco de trocas e proteger as amostras de condições adversas de armazenamento. §2º Quando os recipientes forem muito pequenos, o uso de códigos de barras, ou outros meios que permitam o acesso a essas informações, devem ser considerados. Art. 129. Em conformidade ao regulamento de Boas Práticas de Fabricação aplicável deve ser coletada uma amostra de referência de um lote de material de partida, matérias-primas, material de embalagem e produto acabado. Art. 130. Como princípio geral, uma amostra de referência deve ser de tamanho suficiente para permitir a realização dos controles analíticos completos do lote previstos no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, pelo menos duas vezes. §1º No caso de um processo contínuo, onde o componente ativo de PTA será imediatamente transformado em produto final, apenas uma amostra de referência do PTA final precisa ser retirada. Art. 131. Amostras dos materiais de partida devem ser mantidas por dois (2) anos após a liberação do lote. §1º A não manutenção de amostras de referência das células e tecidos utilizados como materiais de partida pode ser justificada, no caso de PTA autólogos e PTA alogênicos em cenário de doador compatível, devido à escassez desses materiais. §2º Em casos em que a escassez dos materiais de partida é uma preocupação, a estratégia de amostragem pode ser adaptada, com base na avaliação de risco, e medidas de mitigação apropriadas devem ser implementadas. §3º Para os casos em que o material de partida é um sistema de banco de células estabelecido, não há necessidade de manter frascos de banco de células especificamente para fins de amostras de referência. Art. 132. Deve ser mantida uma amostra de retenção para cada lote do produto final já embalado por pelo menos um (01) ano após a data de validade do produto. §1º No caso de produtos autólogos ou alogênicos, em um cenário de doador compatível, uma amostra de retenção pode não ser viável visto que a unidade produzida constitui o que deve ser administrado no paciente. §2º Quando não for possível manter uma amostra de retenção, fotografias ou cópias do rótulo são aceitáveis para inclusão nos registros do lote. Art. 133. Períodos de retenção de amostras mais curtos podem ser justificados com base na estabilidade e vida útil do produto. §1º O período de retenção das amostras de materiais de partida, componente ativo e produto intermediário deve ser adaptado à estabilidade e ao prazo de validade do produto final e, portanto, períodos mais curtos podem ser justificados. §2º Em casos de vida útil curta, o fabricante deve considerar se a retenção da amostra em condições que prolongam a vida útil é representativa para a finalidade pretendida. §3º O material celular criopreservado pode ser inadequado para a realização de ensaios de caracterização, mas pode ser utilizado na realização de ensaios de esterilidade ou ensaios de segurança viral. §4º Quando a criopreservação de uma amostra é considerada inadequada para a finalidade pretendida, o fabricante deve considerar abordagens alternativas que sejam cientificamente justificadas. Subseção II Programa de Estabilidade de acompanhamento Art. 134. A metodologia adotada no programa de estabilidade de acompanhamento pode diferir da abordagem inicial de estabilidade apresentada no dossiê de registro, desde que seja devidamente justificada e documentada. §1º Os estudos de estabilidade do produto reconstituído ou descongelado são realizados durante o desenvolvimento do produto e não precisam ser monitorados continuamente. §2º O uso de materiais substitutos derivados de voluntários saudáveis ou abordagens alternativas cientificamente robustas pode ser aceitável, nos casos de produto autólogo ou alogênico de doador compatível, nos quais o lote inteiro precisa ser administrado ao paciente. Subseção III Liberação Art. 135. Os PTA só devem ser liberados para uso ou fornecimento após a avaliação de lote pela Pessoa Delegada. §1º As especificações de liberação do lote não se limitam aos resultados analíticos, devendo a Pessoa Delegada avaliar a qualidade de cada lote considerando também registros do processamento, resultados de monitoramento ambiental, monitoramento de parâmetros de processo e todos os desvios de procedimentos e protocolos padrão. §2º Até que um lote seja certificado, ele deve permanecer no local de fabricação ou ser enviado em quarentena para outro local que tenha sido previamente qualificado pelo detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico. §3º O lote em quarentena deve ser controlado de forma adequada dentro do sistema de qualidade do fabricante, do detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico. §4º Um produto acabado que não atende às especificações de liberação não deve ser administrado a um paciente, a menos que justificado. Subseção IV Liberação Excepcional de Produtos fora das Especificações Art. 136. A administração de um produto fora de especificação pode ser realizada em circunstâncias excepcionais, desde que o PTA seja destinado a uma condição de risco à vida e sem tratamento terapêutico alternativo disponível. §1º Nos casos referidos no caput do artigo, em que o produto não cumpre as especificações de liberação, a responsabilidade e a decisão pelo tratamento do paciente são exclusivamente do médico assistente (diretamente responsável pelo tratamento) e estão além do âmbito desta normativa. §2º O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil deve considerar as seguintes disposições ao disponibilizar um produto fora das especificações: I - A documentação fornecida ao médico assistente deve descrever claramente que o lote fabricado não atendeu às especificações de liberação e quais os parâmetros não foram atendidos; II - O médico assistente deve solicitar o uso do produto por escrito ao detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico por meio de justificativa racional baseada em avaliação clínica de riscos e benefícios; III - Ao responder a uma solicitação do médico assistente, o detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico deve fornecer sua avaliação dos riscos do uso de produto fora da especificação; IV - O médico assistente deve assegurar assinatura de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), pelo paciente ou seu responsável legal, com as devidas informações que o produto não cumpre com as especificações de liberação, em contexto de avaliação clínica de benefícios e riscos; V- O detentor do registro sanitário ou patrocinador do ensaio clínico no Brasil deve comunicar o fornecimento do produto à Anvisa, de acordo com suas responsabilidades e obrigações previamente definidas. Art. 137. Os resultados fora da especificação devem ser completamente investigados e ações corretivas e preventivas relevantes devem ser tomadas para prevenir a sua recorrência. Parágrafo único. É vedada a comercialização de produtos de terapias avançadas liberados fora das especificações. Subseção V Liberação de Produtos com prazo de validade curto Art. 138. A realização de certificação de lote de produtos com prazo de validade curto antes da conclusão de todo o controle de qualidade é admitida quando os cronogramas de testes não permitirem que o produto seja entregue em tempo oportuno ao paciente, desde que autorizado pela Anvisa no dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário. Art. 139. Para PTA com prazo de validade curto em que os testes analíticos estabelecidos podem não permitir a certificação do lote antes da administração do produto, devem ser considerados métodos alternativos para obtenção de dados equivalentes, como métodos microbiológicos rápidos. Art. 140. Devem ser implementadas estratégias de controle adequadas com base na compreensão aprimorada do desempenho do produto e do processo, e levando em consideração os controles e atributos dos materiais de partida, matérias-primas e intermediários. Art. 141. O procedimento para certificação do lote deve fornecer descrição exata e detalhada de toda a liberação, incluindo as responsabilidades dos diferentes funcionários envolvidos na avaliação da produção e dos dados analíticos. Art. 142. O procedimento para certificação de lote e liberação de PTA de prazo de validade curto pode ser realizado em duas ou mais etapas: I - Avaliação, pelas pessoas designadas, dos registros do processamento do lote, dos resultados do monitoramento ambiental e de todos os desvios dos procedimentos e protocolos padrão, assim como dos resultados analíticos disponíveis para revisão, em preparação para a certificação inicial pela Pessoa Delegada. II - Avaliação dos testes analíticos finais e demais informações disponíveis para certificação final do lote pela Pessoa Delegada. Art. 143. O aumento da confiança na validação do processo deve ser considerado como um dado de apoio para a liberação do lote na ausência de um painel de resultados analíticos completos, mesmo no caso de PTA investigacional. Art. 144. Deve ser realizada avaliação contínua da efetividade do sistema de qualidade farmacêutica, o que inclui a manutenção de registros que permitam a avaliação de tendências. Subseção VI Processo de liberação de lotes em casos de fabricação descentralizada/ point- of-care Art. 145. Em circunstâncias excepcionais, quando devidamente autorizado pela Anvisa e de acordo com o dossiê de desenvolvimento clínico ou de registro sanitário, a fabricação do PTA pode ocorrer em locais próximos ao paciente, de forma descentralizada. §1º Os locais de fabricação central e satélites do componente ativo e produto final requerem certificados de boas práticas de fabricação. §2º Não se considera fabricação descentralizada a manipulação de material de partida, bem como reconstituições, ajustes de dose ou diluições do produto final para administração em pacientes. Art. 146. O processo de certificação e liberação do lote deve garantir que cada lote liberado em qualquer um dos locais de fabricação, centrais ou satélites, foi fabricado com qualidade controlada de acordo com os requisitos aprovados pela autoridade sanitária. Parágrafo único. As etapas do processo de certificação e de liberação do lote devem ser claramente documentadas em procedimento operacional padrão. Art. 147. Deve ser designado local central responsável pela supervisão dos demais locais de fabricação. Art. 148. Durante o ciclo de vida do produto, o local de fabricação central responsável deve: I - Designar uma Pessoa Delegada para certificação e liberação de lotes; II- Garantir que os envolvidos na certificação do lote e no processo de liberação sejam adequadamente qualificados e treinados para suas tarefas; III - Realizar auditorias para avaliar a conformidade com o processo de certificação e liberação do lote, conforme descrito em procedimento padrão; IV - Garantir que haja acordo técnico, por escrito, entre o local de fabricação central responsável e os locais satélites de fabricação descentralizados, estabelecendo as responsabilidades de cada parte; V - Garantir que haja acordos por escrito para reportar tempestivamente desvios de qualidade e não conformidades ao local de fabricação central; VI- Garantir que haja acordos por escrito para assegurar a investigação de desvios e a identificação de suas causas raízes, além da implementação de medidas corretivas e preventivas, caso apropriado; e VII - Assegurar que haja acordos escritos para garantir que desvios sejam aprovados, após avaliação do impacto na qualidade, segurança e eficácia, com o envolvimento da Pessoa Delegada, conforme apropriado. Art. 149. A Pessoa Delegada é a responsável final pela certificação do lote, devendo estabelecer mecanismos para confiar nos dados e nas informações que são transmitidos a ela por pessoal qualificado e treinado, nos locais descentralizados. Parágrafo único. Em situações excepcionais, nos locais descentralizados, a Pessoa Delegada pode transferir a liberação do lote a pessoal treinado e qualificado, desde que sejam atendidas as seguintes condições: I - Haja um algoritmo detalhado que determine os casos em que o produto possa ser liberado no local descentralizado, sem a aprovação prévia da Pessoa Delegada, incluindo desvios que não requerem a intervenção dessa Pessoa, se possível, essa etapa pode ser realizada por um sistema computadorizado validado. II - A Pessoa Delegada revise todas as liberações que ocorrerem nos locais de fabricação descentralizados, dentro de um prazo devidamente justificado, para confirmar a adequação das liberações realizadas, incluindo: a) se os sítios de fabricação local podem continuar a realizar liberações; b) se algum produto necessita ser recolhido ou um alerta de produto precisar ser emitido