DOU 18/12/2023 - Diário Oficial da União - Brasil

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A coleta de materiais de partida e a realização de testes especializados, tais como teste de cariótipo, sequenciamento de DNA, dentre outros, podem ser terceirizados para empresas não certificadas em BPF, desde que os critérios descritos nos parágrafos deste artigo sejam atendidos. §1º Deve existir uma fundamentação técnico-científica para a necessidade de tal terceirização e uma justificativa no sistema de qualidade; §2º O contratante deve assumir a responsabilidade de garantir que o contratado demonstre um nível apropriado de atendimento às Boas Práticas de Fabricação, proporcional à criticidade do produto, e as atividades devem ser realizadas conforme os princípios de GRQ; §3º Devem ser realizadas qualificações ou validações adequadas para demonstrar que as atividades e os testes conduzidos são apropriados para a finalidade pretendida, garantindo a qualidade do produto fabricado. Seção XI Reclamações e Recolhimento do Produto Art. 151. Se informações adicionais sobre a saúde do doador, humano ou animal, forem disponibilizadas após a obtenção do material de partida, podendo afetar a qualidade do produto e a saúde do doador, deve ser realizada procedimentos de retrovigilância, envolvendo análise dos riscos e da necessidade de adoção de medidas corretivas ou preventivas. Art. 152. Outras ações de redução de risco, além do recolhimento do produto, podem ser consideradas para gerenciar os riscos apresentados por desvios de qualidade, como o fornecimento de informações adequadas aos profissionais de saúde que podem ser importantes para produtos de lote único, ou produtos em que a interrupção do tratamento do paciente apresenta um risco mais elevado do que o uso continuado do produto recolhido. §1º Nesses casos, o fabricante/detentor do registro sanitário deve fornecer informações ao médico assistente e à Anvisa. §2º As notificações de desvios de qualidade (queixas técnicas) devem seguir regulamento que dispõe sobre os requisitos mínimos relativos à obrigatoriedade, por parte das empresas detentoras de registros de medicamentos, de comunicação da implementação da ação de recolhimento de medicamentos às autoridades sanitárias competentes e aos consumidores. §3º As notificações de eventos adversos e outras notificações de farmacovigilância também devem ser enviadas, conforme regulamento que dispõe sobre Fa r m a c o v i g i l â n c i a . Art. 153. Para testar a robustez do procedimento de recolhimento ou de notificação ao profissional de saúde deve-se considerar a possibilidade de realizar ações simuladas tanto para os procedimentos de recolhimento quanto para os de fornecimento de informações aos profissionais da saúde. §1º Essas ações simuladas devem se estender tanto para situações dentro do horário de trabalho quanto para situações fora deste horário. §2º A frequência do recolhimento simulado ou fornecimento simulado de informações apropriadas aos profissionais de saúde deve ser justificada pelo fabricante, considerando fatores como o estágio de desenvolvimento do produto e a complexidade do fornecimento. §3º Para produtos registrados na Anvisa, uma frequência anual é recomendada, a menos que justificado de outra forma. CAPÍTULO III ORIENTAÇÕES ESPECÍFICAS POR TIPO DE PRODUTO DE TERAPIA AVANÇADA Seção I Produtos de Origem Animal Art. 154. Esta seção se aplica aos materiais de origem animal, incluindo materiais de estabelecimentos como abatedouros. §1º Os controles baseados nos princípios de GRQ precisam ser aplicados nas cadeias de suprimentos, considerando outras normas nacionais e internacionais aplicáveis, além dos requisitos apropriados das monografias farmacopeicas, incluindo a necessidade de testes específicos em estágios bem definidos. §2º Deve estar disponível documentação para demonstrar a rastreabilidade da cadeia de suprimentos, com funções e responsabilidades dos atores envolvidos, incluindo um mapa de processo suficientemente detalhado e atualizado. Art. 155. Programas de monitoramento devem ser implementados para doenças animais de interesse à saúde humana. §1º Relatórios de fontes confiáveis sobre a prevalência nacional de doenças, avaliação dos fatores de risco e a mitigação devem ser considerados, devendo incluir dados da Organização Mundial de Saúde Animal (OIE, Office International des Epizooties). §2º Informações sobre os programas de monitoramento e controle de saúde em nível nacional e local devem complementar os relatórios. §3º Programas de monitoramento e controle de saúde em nível local devem incluir as fontes de onde os animais são retirados (por exemplo, fazendas ou confinamentos) e as medidas de controle durante o transporte para os abatedouros. Art. 156. As medidas de controle para materiais de partida e matérias-primas em estabelecimentos como abatedouros devem incluir elementos apropriados do Sistema de Gerenciamento da Qualidade, a fim de assegurar um nível satisfatório de treinamento dos operadores e rastreabilidade, controle e consistência de materiais. §1º Essas medidas podem ser baseadas em outras fontes, além das recomendações de BPF deste Guia e demais normais, mas devem fornecer níveis equivalentes de controle. §2º Devem ser levados em consideração os relatórios dos órgãos nacionais que verificam o cumprimento dos requisitos da legislação veterinária e fitossanitária. Art. 157. Devem ser estabelecidas medidas de controle de materiais de partida e matérias-primas para prevenir intervenções que afetem a qualidade dos materiais ou, pelo menos, para fornecer evidências dessas atividades, ao longo da cadeia de produção e fornecimentos. §1º Essas medidas incluem a movimentação de material entre os diversos locais e etapas de fabricação. §2º Os detalhes desses arranjos devem estar previstos no sistema de rastreabilidade e quaisquer violações devem ser registradas, investigadas e tratadas. Art. 158. Auditorias regulares no fornecedor da matéria-prima ou do material de partida devem ser realizadas para verificar o atendimento aos controles estabelecidos para os materiais, nos diferentes estágios de fabricação. §1º Os desvios devem ser investigados com a profundidade adequada à sua criticidade e documentação completa desta investigação deve estar disponível. §2º Procedimentos também devem ser adotados para garantir que ações corretivas e preventivas eficazes sejam adotadas. Art. 159. Células, tecidos e órgãos destinados à fabricação de PTA à base de células xenogênicas devem ser obtidos apenas de animais criados em cativeiro especificamente para esta finalidade. §1º Não devem ser utilizados, em nenhuma circunstância, células, tecidos e órgãos de animais selvagens e de abatedouros, assim como tecidos de animais fundadores. §2º O estado de saúde dos animais deve ser monitorado e documentado. Seção II Produtos de Terapia Gênica (PTG) Art. 160. As determinações desta seção se aplicam a todos os produtos de terapia gênica. Art. 161. A fabricação e o controle de qualidade de PTG devem ser realizados considerando uma abordagem de risco em relação à segurança dos operadores, do meio ambiente e do paciente, além disso, a classe de risco biológico dos materiais envolvidos deve ser considerada para a aplicação dos controles necessários. Art. 162. Uma descrição da produção de vetores virais e não virais, ácidos nucléicos e células geneticamente modificadas deve estar disponível com detalhes suficientes para garantir a rastreabilidade desde o material de partida até o produto final. Art. 163. Na transferência de genes ex vivo para células receptoras, os requerimentos de rastreabilidade devem ser observados, juntamente com a necessidade de uma definição clara de lote, desde a fonte das células até a embalagem do produto final §1º Para produtos que utilizam meios não biológicos para fornecimento do gene, suas propriedades físico-químicas devem ser documentadas e testadas. §2º Embora o vetor usado para a manipulação da célula não faça parte do produto final, todos os processos iniciais na fabricação de vetores virais, como projeto, construção, fabricação do plasmídeo, bem como estabelecimento de bancos de células, são considerados críticos e sua qualidade deve estar sob controle. §3º Os vetores utilizados em PTG são considerados componentes ativos para fins dessa Instrução Normativa, passíveis de certificação de boas práticas de fabricação. Art. 164. Se a fabricação dos vetores virais for terceirizada, o fabricante do PTA deve avaliar o risco apresentado pelo vetor para a qualidade e segurança do produto e, assim, selecionar um fornecedor de vetores adequado que seja capaz de cumprir os padrões de BPF exigidos. Subseção I Fabricação de plasmídeos sob os princípios de Boas Práticas de Fabricação Art. 165. Os elementos aplicáveis das Boas Práticas de Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos podem ser considerados para a fabricação de plasmídeos. Art. 166. Os fabricantes de plasmídeos devem ter um sistema de gestão da qualidade que lhes permita garantir a qualidade dos materiais de partida, levando em consideração os riscos relevantes para a qualidade, segurança e eficácia do produto acabado. Art. 167. O fabricante do PTA é responsável pela qualidade apropriada dos plasmídeos usados como materiais de partida. §1º O fabricante do PTA deve aplicar o GRQ para avaliar o risco apresentado pelo plasmídeo à segurança e qualidade do PTA, justificando quais requisitos da qualidade são aplicáveis para garantir um processo de fabricação bem definido e controlado. §2º Padrões de qualidade suficientes devem ser aplicados para a fabricação de plasmídeos usados para o estabelecimento de vetores ou estágios iniciais de PTG a base de RNAm. §3º Se a fabricação do plasmídeo é terceirizada, o fabricante do PTA deve avaliar o risco apresentado pelo plasmídeo para a qualidade e segurança do PTA e então selecionar um fornecedor adequado que atenda aos princípios de BPF exigidos pelas normas nacionais. Art. 168. Para produtos que possam ser esterilizados por filtração, as disposições sobre Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Estéreis podem ser aplicáveis, a empresa deve justificar a extensão dessa aplicabilidade utilizando GRQ. Parágrafo único. Na hipótese de não ser possível a aplicação estabelecida no caput, as disposições sobre fabricação asséptica devem ser seguidas. Art. 169. As seções desta IN e da norma de BPF de Insumos Farmacêuticos Ativos que sejam relevantes para o produto devem estar estabelecidas no acordo entre o fabricante do PTA e o fabricante do plasmídeo e devem cobrir aspectos como gerenciamento de qualidade, documentação, matérias-primas, bancos de células, fabricação e testes de controle, armazenamento e distribuição. §1º O fabricante do plasmídeo deve fazer parte do programa de qualificação de fornecedor do fabricante do PTA. §2º O nível de supervisão e a realização de testes adicionais pelo fabricante de PTA deve ser proporcional aos riscos apresentados pelos materiais individuais. Seção III Produtos de Terapia Celular Avançada de origem Humana ou Xenogênica, Produtos de Engenharia Tecidual e PTA Combinados Art. 170. Na fabricação de produtos envolvendo células humanas ou xenogênicas, deve-se dar atenção especial aos requisitos de rastreabilidade e a definição de lote. Art. 171. Fontes de produtos celulares, biomoléculas, biomateriais, suportes, matrizes e outros substâncias que já são registradas como medicamentos ou dispositivos médicos devem ser utilizados se estiverem disponíveis. Art. 172. Durante o ciclo de vida do produto, em que dispositivos, incluindo aqueles customizados, são incorporados como parte do produto, um acordo de qualidade apropriado deve ser realizado, entre o fabricante e os fornecedores do dispositivo, para assegurar a consistência da qualidade deste dispositivo. CAPÍTULO IV DISPOSIÇÕES FINAIS Art. 173. Concede-se o prazo de até 2 (dois) anos após a vigência desta norma para que os produtores de produto de terapia avançada investigacional se adequem por completo às exigências aplicáveis. Art. 174. O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução Normativa constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº. 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis. Art. 175. A Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 505, de 27 de maio de 2021, publicada no Diário Oficial da União nº 103, de 2 de junho de 2021, Seção 1, pág. 119, passa a vigorar com as seguintes alterações: "Art. 8º Todas as empresas envolvidas na fabricação de um produto de terapia avançada devem cumprir com as Boas Práticas de Fabricação, conforme disposto na Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." (NR) "Art.23........ I-...... ......... e) documentação referente ao controle de transmissibilidade de encefalopatias espongiformes (EET), conforme determinações da Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas e Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 305, de 14 de novembro de 2002, ou suas atualizações;" (NR). " Art. 37. A produção de produto de terapia avançada não passível de registro deve cumprir integralmente com o disposto na Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." (NR) Art. 176. A Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 506, de 27 de maio de 2021, publicada no Diário Oficial da União nº 101, de 31 de maio de 2021, Seção 1, pág. 132, passa a vigorar com as seguintes alterações: "Art. 7º.... ................ V - assegurar que o produto de terapia avançada investigacional a ser disponibilizado esteja de acordo com a Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." (NR) "Art.30.... ............... IV - ....... .............. g) documentação referente ao controle de transmissibilidade de encefalopatias espongiformes (EET), conforme determinações da Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas e Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 305, de 14 de novembro de 2002, ou suas atualizações;" "Art. 62. A Anvisa pode realizar inspeções em Boas de Fabricação de Produtos de Terapias Avançadas na produção do produto de terapia avançada investigacional, a fim de verificar as informações constantes do DDCTA ou do DSCTA, bem como de assegurar o cumprimento da Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas " (NR) "Art. 64. O acondicionamento, a embalagem, a documentação e o transporte do material biológico a ser utilizado em ensaio clínico com produto de terapia avançada investigacional devem ser realizados de modo a garantir e manter a integridade desses produtos, em recipiente apropriado e exclusivo para a finalidade de exportação e importação, na temperatura adequada, e devidamente identificado, de acordo com as Resoluções de Diretoria Colegiada - RDC nº 504, de 27 de maio de 2021, e Instrução Normativa - IN nº 270 de 13 de dezembro de 2023, ou suas atualizações e demais normativas relacionadas." (NR) Art. 65. Qualquer material de origem humana, obtido no Brasil, utilizado na produção de produto de terapia avançada investigacional deve ser obtido gratuitamente, por doação livre, espontânea e informada." (NR) Art. 177. Esta Instrução Normativa entra em vigor em 12 de fevereiro de 2024. ANTONIO BARRA TORRES Diretor-Presidente