DOU 24/02/2025 - Diário Oficial da União - Brasil

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Decisão: À vista do que consta dos autos, adoto como razões os fundamentos de mérito e de fato apresentados na Nota Técnica nº 54/2025-CGCER/DCEBAS/SA ES / M S para CONCEDER o prazo de 30 (trinta) dias para que a entidade interessada possa apresentar novas considerações e fazer juntada de documentos com vistas a sanar impropriedades identificadas pela autoridade julgadora nas razões do Indeferimento do Requerimento de Renovação conforme estabelece o § 2º, do artigo 39 da Lei Complementar nº 187, de 16 de dezembro de 2021. NÍSIA TRINDADE LIMA Ministra AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DIRETORIA COLEGIADA RESOLUÇÃO ANVISA Nº 964, DE 20 DE FEVEREIRO DE 2025 Estabelece os requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação nestes mesmos produtos A DIRETORIA COLEGIADA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, no uso das competências que lhe conferem os arts. 7º, inciso III, e 15, inciso III, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e considerando o disposto no art. 187, inciso VI e §§ 1º e 3º, do Regimento Interno aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 585, de 10 de dezembro de 2021, resolve adotar a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 19 de fevereiro de 2025, e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicação. CAPÍTULO I DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS Seção I - Objetivo e Abrangência Art. 1º Esta Resolução estabelece os requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos. Art. 2º Esta Resolução se aplica a medicamentos contendo insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) (IFA) sintético(s) e/ou semissintético(s) em sua composição, inclusive quando associado(s) a outros IFAs. Parágrafo único. No caso de medicamentos que contiverem IFA(s) sintético(s) e/ou semissintético(s) associado a outro(s) IFA(s), os critérios e parâmetros estabelecidos nessa resolução devem ser aplicados apenas ao(s) IFA(s) sintético(s) e semissintético(s). Art. 3° Esta resolução não se aplica a: I - IFAs isolados; II - excipientes isolados; III - medicamentos usados nas etapas de desenvolvimento de estudos clínicos, e IV - medicamentos que o contiverem, em sua composição, apenas IFAs classificados como biológicos/biotecnológicos, peptídeos, oligonucleotídeos, produtos de fermentaçãoopoterápicos, vitaminas, minerais, aminoácidos, proteínas e compostos inorgânicos, IFAs semissintéticos derivados de produtos de fermentação, radiofármacos, IFAs vegetais, IFAs dinamizados e outros IFAs atípicos. § 1º Para fins de controle de produtos de degradação dos medicamentos especificados no caput, deverão ser adotados testes específicos, quando existentes. §2º Diante da inexistência de testes específicos, citados no §1º, deve ser garantido o controle daqueles produtos de degradação que apresentem relevante toxicidade ou que gerem ineficácia terapêutica. Seção II - Definições Art. 4º Para efeito desta Resolução, são adotadas as seguintes definições: I - Balanço de massas: processo de soma do teor e dos níveis de produtos de degradação em uma amostra estressada encontrados para verificar quão perto estes somam 100% do valor inicial (amostra não estressada), considerando a margem de variabilidade experimental (ICH Q1A, modificado); II - Estudo de degradação forçada: estudo que auxilia na identificação dos possíveis produtos degradação do IFA (isolado e na presença de excipientes) no estabelecimento das vias de degradação e da estabilidade intrínseca da molécula e na validação do poder indicativo de estabilidade do procedimento analítico utilizado (ICH Q1A, modificado); III- Estudos de estabilidade formais - estudo de estabilidade de longa duração, em uso, pós-reconstituição ou diluição e de acompanhamento realizados em lotes primários ou de compromisso de acordo com um protocolo de estabilidade prescrito para estabelecer ou confirmar o prazo de validade de um medicamento (ICH Q1A, modificado). VI - Fase líquida: condição de realização do estudo de degradação forçada na qual o IFA ou medicamento é solubilizado ou disperso (como suspensão) em meio líquido adequado antes da exposição ao agente degradante e/ou condição de degradação; IV - Fase original: condição de realização do estudo de degradação forçada na qual o IFA ou medicamento é exposto diretamente ao agente degradante e/ou condição de degradação, sem solubilização ou dispersão prévia; VI - Identificação: caracterização estrutural do produto de degradação (ICH Q3B); VII - Impureza: qualquer componente presente no medicamento que não seja o IFA ou um excipiente (ICH Q3B); VIII - Limite de identificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ter sua estrutura química identificada (ICH Q3B); IX - Limite de notificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser reportado (ICH Q3B); X - Limite de qualificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser qualificado (ICH Q3B); XI - Método analítico indicativo de estabilidade: método analítico quantitativo validado, capaz de detectar, ao longo do tempo, mudança em propriedade química do IFA ou medicamento, ou que seja capaz de mensurar com exatidão o teor do IFA, produtos de degradação e outros componentes de interesse, sem interferência significativa (RDC 318/2019, modificado); XII - Perfil de degradação: descrição dos produtos de degradação observados no IFA ou no produto acabado (ICH Q3B); XIII - Perfil de impurezas: descrição das impurezas identificadas e não identificadas presentes em um medicamento (ICH Q3B); XIV - Produto de degradação: impureza resultante de alterações químicas do IFA que surge durante a fabricação e/ou armazenamento do medicamento pelo efeito de fatores como luz, temperatura, pH e água, ou pela reação com um excipiente e/ou com a embalagem primária (ICH Q3B); XV- Produto de degradação relevante: produto de degradação observado nos testes realizados no controle de qualidade ou nos estudos de estabilidade em concentrações superiores ao limite de notificação definido nesta resolução ou produtos de degradação incluído nas especificações do medicamento, mesmo que formado em níveis inferiores aos limites de notificação definidos nesta resolução. XVI - Pureza cromatográfica: ausência de interferência no sinal cromatográfico do analito (RDC 166/2017); XVII - Pureza de pico: homogeneidade espectral de um pico cromatográfico, indicativa de sua pureza cromatográfica, sendo que os critérios para concluir se existe homogeneidade espectral e os parâmetros adotados para o cálculo da pureza são definidos conforme previamente estabelecido para o software utilizado ou por meio de avaliação técnica cientificamente embasada (RDC 166/2017), e XVIII - Qualificação de produtos de degradação: processo de aquisição e avaliação de dados que estabelece a segurança biológica de um produto de degradação específico ou de um dado perfil de degradação em um nível especificado (ICH Q3B). CAPÍTULO II DO ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA Seção I Dos objetivos do estudo de degradação forçada Art. 5° São objetivos do estudo de degradação forçada: I - Obtenção do perfil de degradação potencial do medicamento; II - Fornecimento de evidência de que um método proposto é indicativo de estabilidade; III - Detecção de condições às quais o medicamento é particularmente sensível, para definição dos cuidados específicos que devem ser tomados no desenvolvimento, produção, manipulação, e conservação deste medicamento, e IV - Determinação dos principais produtos de degradação para uma determinada rota de degradação, quando possível, para facilitar investigações de possíveis desvios da qualidade de produtos. Parágrafo único. Os estudos de degradação forçada são aplicáveis aos métodos utilizados nos estudos de estabilidade do medicamento para quantificação do teor do IFA para quantificação de produtos de degradação. Seção II Das informações prévias Art. 6° Antes de iniciar os estudos de degradação forçada experimentais, informações prévias devem ser levantadas, com a finalidade de adequar o delineamento de estudo de degradação forçada que será utilizado. § 1º A documentação enviada deve incluir, minimamente, um resumo dos dados levantados.. § 2° A documentação descrita no § 1º pode ser enviada em separado ou como parte de seções do CTD, desde que todas as informações solicitadas nesta seção estejam presentes. Seção III Da condução do estudo de degradação forçada Art. 7º O estudo de degradação forçada deve obedecer aos seguintes requisitos técnicos: I - condução do estudo em ao menos um lote, em escala laboratorial, piloto ou industrial do medicamento; e II - para fins de comparação a execução do estudo deve ser feita também com o(s) IFA(s) isolado(s). Parágrafo único. Quando forem utilizados diferentes fabricantes de IFA ou diferentes rotas de síntese ou obtenção do IFA, deve ser realizada análise de risco tecnicamente embasada para avaliar a necessidade se realizar o estudo de degradação forçada com o(s) IFA(s) obtido(s) a partir dos diferentes fabricantes e/ou pelos diferentes processos. Art. 8º O estudo de degradação forçada deve ser realizado em ao menos uma das concentrações do medicamento. § 1º Quando as diferentes concentrações do medicamento possuírem diferença qualitativa de formulação, o estudo deverá ser realizado em todas as concentrações do produto ou na concentração cuja formulação contenha todos os excipientes presentes nas outras. § 2º Quando as diferentes concentrações do medicamento possuírem diferenças quantitativas que resultem em proporções IFA/excipientes diferentes, o estudo deverá ser realizado em todas as concentrações do produto ou na concentração cuja proporção IFA/excipiente seja mais crítica, conforme justificativa técnica. § 3° Para cumprimento dos §§ 1º e 2°, quando for possível demonstrar que as alterações qualitativas e quantitativas não impactam no perfil de degradação do medicamento, poderá ser apresentada justificativa técnica para não execução do estudo nas concentrações adicionais do medicamento. Art. 9º Para associações em dose fixa, além dos estudos descritos anteriormente, deverão ser executados estudos de degradação forçada com os IFAs em associação. Parágrafo único. Quando houver dados que evidenciem que os IFAs associados não interagem entre si por via química ou física ou quando a formulação proposta para registro promover separação física completa entre os IFAs, o estudo de degradação dos IFAs em associação poderá ser dispensado. Art. 10. O estudo de degradação forçada deverá contemplar, minimamente, as seguintes condições experimentais no(s) IFA(s) e no produto acabado: I - fase líquida: ácido; base, oxidante (auto-oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição); II - fase original: aquecimento, umidade e luz (ultravioleta e visível, conforme requisitos de fonte de luz descritos no guia ICH Q1B ou suas atualizações), § 1º As condições específicas de avaliação da amostra deverão ser ajustadas com base no(s) IFA(s) específico e no tipo de forma farmacêutica a ser estudada. § 2º Os parâmetros finais selecionados para degradação do(s) IFA(s) e do medicamento devem ser cientificamente justificados. § 3º Caso alguma das condições listadas não possa ser empregada em razão das características inerentes à amostra, das propriedades físico-químicas do medicamento, do tipo de medicamento, dos resultados de estudos anteriores ou de outras considerações científicas, deverá ser apresentada justificativa técnica. § 4º Nos casos em que as três condições de oxidação descritas no inciso I não forem testadas, justificativas técnicas devem ser apresentadas para as condições de oxidação selecionadas para avaliação. § 5º Os estudos em fase líquida do produto acabado poderão ser dispensados para medicamentos de forma farmacêutica sólida, desde que os estudos realizados com o(s) IFA(s), em fase líquida e em fase original, e o com o medicamento, em fase original, sejam adequados para comprovar o poder indicativo de estabilidade do método. Art. 11. Os estudos de degradação forçada deverão ser realizados em condições que promovam degradação em extensão suficiente para permitir avaliação da formação de produtos de degradação. § 1º Os testes deverão ser realizados em condições que promovam degradação superior às variações analíticas intrínsecas do método e, idealmente, inferior àquela que levaria à degradação não relevante para o estabelecimento do perfil de degradação potencial do IFA. § 2º Quando a degradação obtida em uma condição específica não for suficiente para permitir avaliação da formação de produtos de degradação, deve ser apresentada justificativa técnica, baseada nos parâmetros de degradação aplicados e na estabilidade intrínseca da molécula à condição de degradação em avaliação. § 3º As justificativas acerca dos parâmetros de degradação de que trata o § 2º deve levar em consideração critérios científicos que demonstrem que os parâmetros de degradação avaliados são suficientes para induzir uma extensão de degradação realística e preditiva de degradação do IFA e para demonstrar que os métodos analíticos propostos são indicativos de estabilidade. Art. 12. A documentação enviada à Anvisa deve incluir, minimamente, a indicação do(s) método(s) analítico(s) avaliado(s) e um resumo das condições de realização do estudo e dos resultados experimentais obtidos. § 1º Cromatogramas representativos e dados que demonstrem a eficiência da separação cromatográfica devem ser enviados como parte dos resultados experimentais obtidos. § 2º O protocolo do estudo e todos os dados brutos experimentais, incluindo todos os cromatogramas devem estar disponíveis na empresa e ser apresentados à Anvisa nos casos em que esclarecimentos adicionais forem solicitados. 3º A documentação descrita no caput pode ser enviada em separado, ou como parte das seções do CTD, desde que todas as informações solicitadas nesta seção estejam presentes.