DOU 24/02/2025 - Diário Oficial da União - Brasil

TEXTO OFICIAL · ÍNTEGRA

Documento assinado digitalmente conforme MP nº 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a Infraestrutura de Chaves Públicas Brasileira - ICP-Brasil. Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html, pelo código 05152025022400060 60 Nº 38, segunda-feira, 24 de fevereiro de 2025 ISSN 1677-7042 Seção 1 Seção IV Da avaliação dos resultados Art. 13. Os cromatogramas obtidos durante o estudo de degradação forçada devem ser avaliados para verificação da pureza cromatográfica do pico do IFA e, quando aplicável, de outros picos de interesse. § 1º Nos casos em que não for possível demonstrar a pureza de pico IFA e, quando aplicável, de outros picos de interesse, a empresa deverá demonstrar a seletividade do método por meio de outros parâmetros ou técnicas analíticas adequadas. § 2º São considerados picos de interesse, os picos atribuídos a impurezas e produtos de degradação utilizados no cálculo do teor do IFA e os picos atribuídos a metabólitos ativos. Art. 14. O balanço de massas das condições em que houve degradação significativa deverá ser calculado. § 1º Nos casos em que forem obtidos balanços de massas positivos ou negativos fora das faixas analíticas de variação, a empresa deverá apresentar justificativas técnicas detalhadas para os resultados obtidos, com racional específico para o caso concreto. § 2º As justificativas técnicas apresentadas devem demonstrar que os desvios de balanço de massas obtidos não impactam significativamente no poder indicativo de estabilidade do método e que todas as impurezas relevantes são adequadamente detectadas e quantificadas pelo método proposto. Art. 15. A discussão técnica relacionada ao estudo de degradação forçada deve contemplar, ainda, conclusões sobre as principais vias de degradação do(s) IFA(s), os produtos de degradação que serão monitorados e a adequabilidade do método analítico. Parágrafo único. Os resultados dos estudos também deverão ser utilizados como suporte para o desenvolvimento e validação do método de análise do(s) produto(s) de degradação relevante(s) e para a análise crítica do perfil de impurezas do medicamento. Art. 16. A documentação enviada à Anvisa deve incluir, minimamente, um resumo da análise crítica dos resultados do estudo de degradação forçada, que deve ser documentada. § 1º A análise crítica completa deve estar disponível na empresa e ser apresentada à Anvisa nos casos em que esclarecimentos adicionais forem solicitados. § 2º A documentação descrita no caput pode ser enviada em separado, ou como parte das seções do CTD, desde que todas as informações solicitadas nesta seção estejam presentes. Art. 17. O não atendimento a qualquer critério disposto anteriormente neste Capítulo deve ser tecnicamente justificado e será objeto de análise pela Anvisa. CAPÍTULO III DOS LIMITES DE NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO Art. 18. A necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s) produto(s) de degradação deverá ser avaliada com base nas informações contidas na Tabela do Anexo desta Resolução. § 1º Na avaliação descrita no caput deverão ser considerados os resultados dos estudos de estabilidade formais e as especificações de produtos de degradação propostas para o medicamento. § 2º Para a avaliação da necessidade de notificar, identificar e qualificar os produtos de degradação encontrados nos estudos de estabilidade, deverá ser considerada a maior concentração da impureza encontrada nos estudos de estabilidade formais. § 3º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) nos estudos de estabilidade formais em percentual acima dos limites de notificação estabelecidos deverá(ão) ser reportado(s) no estudo de estabilidade e estar incluído(s) no cálculo de impurezas totais. § 4º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor correspondente acima dos limites de identificação estabelecidos deverá(ão) ter sua estrutura química identificada e a quantificação individual deverá ser realizada. § 5º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor correspondente acima dos limites de identificação e abaixo dos limites de qualificação que apresentem características que conduzam à classificação de produto potencialmente tóxico deverá(ão) ter seu perfil de segurança estabelecido por meio de avaliação da segurança biológica. § 6º O(s) produto(s) de degradação que seja(m) encontrado(s) no estudo de estabilidade formais ou que tenham especificação proposta em percentual ou valor correspondente acima dos limites de qualificação estabelecidos deverá(ão), além de atender ao disposto no §4º, ter seu perfil de segurança estabelecido por meio da avaliação da segurança biológica. § 7º O perfil de segurança expresso no §5º e §6º estará estabelecido para aqueles produtos que atenderem ao disposto no art. 18 e poderá ser determinado por meio de avaliação de mutagenicidade, nos termos do Guia ICH M7 (R1) e suas atualizações, e estudos gerais de toxicidade utilizando metodologia validada e conforme guia específico para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Art. 19. O produto de degradação poderá ser considerado qualificado quando atender ao menos uma das seguintes condições: I - o produto de degradação for um metabólito significativo encontrado durante estudos em humanos ou animais; II - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem de acordo com monografias vigentes de compêndios oficiais, referente ao produto objeto de análise, na forma farmacêutica e via de administração propostas para uso; III - a exposição for igual ou inferior ao expresso na lista publicada em Instrução Normativa específica e suas atualizações; IV - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem adequadamente justificados em literatura científica; V - para medicamentos genéricos e similares, quando a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação forem similares à quantidade do mesmo produto de degradação observado para um medicamento comparador que tenha se adequado previamente aos requisitos desta Resolução; ou VI - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade; § 1º A empresa não será dispensada de identificar o(s) produto(s) de degradação qualificado(s). § 2º A qualificação de produto de degradação que estiver de acordo com monografia vigente em compêndio oficial, referente ao IFA presente no medicamento objeto de análise ou referente a medicamento em forma farmacêutica diferente da proposta para registro ou em via de administração diferente da proposta para uso dependerá da apresentação de justificativa técnica acompanhada, se necessário, de dados experimentais adicionais, que demonstrem que os limites de qualificação propostos não resultam em incremento de risco para o paciente; 3º Para medicamento de baixo risco, regulamentos pela Resolução RDC n° 576, de 11 de novembro de 2021 ou suas atualizações, que contenha IFA(s) sintético(s) e/ou semissintético(s) em sua composição, a qualificação de impurezas somente poderá ser realizada por meio das modalidades previstas nos incisos II e III do caput. rt. 20. Para qualificação de produtos de degradação nos termos do inciso V do Art. 19, o medicamento sob análise e o medicamento comparador deverão ser analisados utilizando um mesmo método analítico, validado e comprovadamente indicativo de estabilidade. § 1° Poderá ser utilizado como medicamento comparador, o medicamento de referência ou medicamento genérico ou similar ao produto objeto de análise que: I. tenha sido previamente aprovado pela Anvisa; e II. tenha se adequado previamente aos requisitos desta Resolução ou aos requisitos das normas a que se refere o art. 25 desta Resolução. § 2° O solicitante do registro é responsável por selecionar o medicamento comparador e verificar previamente que o medicamento proposto atende aos requisitos legais previstos. § 3° O limite máximo proposto para o produto de degradação qualificado deverá ser ajustado com base no nível de produto de degradação observado no medicamento comparador e não poderá ser superior ao limite aprovado para o medicamento comparador. § 4° Caberá à Anvisa, durante a análise técnica da petição, verificar a adequabilidade do medicamento comparador eleito e dos limites de qualificação propostos. § 5° Nos casos em que for verificado que o medicamento comparador não é adequado ou que os limites de qualificação propostos estão fora dos limites aprovados para o medicamento comparador, a empresa será orientada a adequar o(s) limite(s) do(s) produto(s) de degradação específico(s) ou a proceder a qualificação por outra via, dentre as descritas no Art. 19. Art. 21. Os limites de aceitação para cada produto de degradação individual e o limite total de produtos de degradação deverão ser incluídos nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de estabilidade, conforme estabelecido no artigo 18. Parágrafo único. O produto de degradação que superar o limite de identificação deverá ser incluído nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de estabilidade. CAPÍTULO IV DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS Art. 22. O disposto nesta Resolução se aplica às seguintes situações: I - Pedidos de registro, regularização, inclusão de nova concentração e inclusão de nova forma farmacêutica de medicamentos contendo IFA(s) sintético(s) e/ou semissintético(s) em sua composição, inclusive quando associado(s) a outros IFAs. II - Mudanças relacionadas à composição do medicamento contendo IFA(s) sintético(s) e/ou semissintético(s) em sua composição, inclusive quando associado(s) a outros IFAs em que seja incluído um novo excipiente ou nas quais as proporções IFA/excipientes sejam significativamente alteradas; III - Mudanças relacionadas ao IFA sintético e/ou semissintético em que haja impacto no perfil de impurezas, com geração de nova impureza a ser monitorada na especificação do IFA Parágrafo único. A necessidade de apresentação de dados de identificação e qualificação para impurezas acima dos limites especificados no Anexo I se aplica, também, aos casos de mudanças nas especificações dos produtos de degradação do medicamento, ainda que a petição na qual a mudança de especificação não tenha sido protocolada em paralelo com as mudanças descritas no caput. Art. 23. Os produtos ainda não adequados a esta Resolução ou às Resoluções revogadas no art. 25 deverão apresentar provas de adequação ao protocolar a primeira das mudanças pós-registro listadas abaixo, de acordo com esta Resolução: I - Mudanças relacionadas ao IFA que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente; II - Mudanças na composição do medicamento que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente, exceto mudança maior de sulco; III - Mudanças no processo de produção que não sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente; IV - Mudanças relacionadas à embalagem do medicamento, ao prazo de validade ou aos cuidados de conservação do medicamento para as quais são solicitados relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes do medicamento; V - Mudanças relacionadas ao método analítico de controle de qualidade ou estabilidade para testes de teor ou produtos de degradação do medicamento, que não sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente. §1º As provas a que se refere o caput incluem o estudo de degradação forçada e os dados de identificação e qualificação dos produtos de degradação acima dos limites apresentados nesta Resolução. §2º É permitida a apresentação de dados gerados anteriormente a esta Resolução, desde que eles cumpram o disposto nela ou que sejam complementados com dados e justificativas pertinentes ao seu cumprimento. §3º A Anvisa poderá, a qualquer tempo, solicitar provas de adequação para medicamentos que não protocolaram as petições pós-registro especificadas no caput quando houver evidências de toxicidade ou perda de eficácia do medicamento. Art. 24. Serão aceitos estudos que estejam de acordo com as normas a que se refere o art. 25 desta Resolução, desde que sejam protocolados em até 730 (setecentos e trinta) dias contados da data de vigência desta Resolução. Art. 25. Ficam revogadas: I - a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 53, de 4 de dezembro de 2015, publicada no Diário Oficial da União nº 233, de 7 de dezembro de 2015, Seção 1, pág. 48; e II - a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n°171, de 22 de agosto de 2017, publicada no Diário Oficial da União nº 163, de 24 de agosto de 2017, Seção 1, pág. 51. Art. 26. Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação. RÔMISON RODRIGUES MOTA Diretor-Presidente Substituto